Dendriittisolurokotus potilailla, joilla on Lynchin oireyhtymä tai paksusuolensyöpä MSI-potilailla

Tämän tutkimuksen perustelut:

Ex vivo -tuotettuja ja kasvainantigeenilla ladattuja dendriittisoluja (DC) käytetään tällä hetkellä syöpäpotilaiden kliinisissä rokotusprotokollassa. DC-rokotteet ovat turvallisia, ja niillä on minimaaliset sivuvaikutukset. Arvioimme yli 200:ta potilasta, joita on hoidettu viimeisen kymmenen vuoden aikana, havaitsimme, että useilla potilailla mitatut kliiniset vasteet vastaavat suoraan spesifisiä sytotoksisia T-soluvasteita. Suurin osa tutkimuksista tutki DC-rokotteiden terapeuttisia vaikutuksia myöhäisvaiheen syöpäpotilailla, joilla oli etäpesäkkeitä. Näillä (voimakkaasti) esihoidetuilla potilailla immuunijärjestelmä on heikentynyt. Perustuen havaintoihin, joiden mukaan spesifinen immuunivaste on osoitus hyvästä kliinisestä lopputuloksesta, uskomme, että näiden immunostimuloivien solujen koko potentiaali on hyödynnettävä korkean riskin potilailla, joilla on alhainen kasvaintaakka tai syöpää edeltävässä tilassa.

Hyvä kliininen malli ovat ituradan mutaation kantajat jossakin DNA-virheen korjausgeenissä (MMR), kuten potilaat, joilla on Lynchin oireyhtymä (tunnetaan myös nimellä perinnöllinen ei-polypoosinen kolorektaalisyöpä tai HNPCC). Näillä henkilöillä on 60-80 prosentin elinikäinen riski saada paksusuolen syöpä, joka on kehittynyt muutaman vuoden sisällä syöpää esiasteesta adenoomasta. Immuunijärjestelmällä uskotaan olevan potentiaalisesti suuri merkitys, koska Lynchin oireyhtymän kolorektaalisyövälle on ominaista voimakas lymfosyyttien infiltraatio jopa adenoomien vaiheessa. Vaikeissa syöpäleesioissa MMR-häiriö johtaa kehyssiirtymämutaatioihin lyhyissä, toistuvissa DNA-sekvensseissä, joita kutsutaan mikrosatelliiteiksi. Koodaavilla alueilla nämä mutaatiot tuhoavat geenitoiminnan ja niiden on osoitettu johtavan neopeptidien tuotantoon. Nämä neopeptidit ovat: 1) kasvainspesifisiä, koska kehyssiirtymämutaatioita esiintyy vain kasvainsoluissa ja niiden esipahanlaatuisissa progenitoreissa, 2) ovat hyvin samankaltaisia ​​potilaiden välillä, koska yhteensopimattomuuden korjausvika vaikuttaa samoihin geeneihin ja 3) immunogeenisiä, koska sytotoksiset T-solut (CTL) ja auttaja-T-solut voitiin indusoida in vitro Lynchin oireyhtymää sairastavien potilaiden verestä. Samanlaisia ​​mekanismeja esiintyy satunnaisessa paksusuolensyövässä, jossa on MMR-häiriö, joka on noin 10-15 % kaikista kolorektaalisista 2-syövistä.

Tavoitteet:

Tässä Radboud-yliopiston Nijmegen Medical Centerin (RUNMC) aloittamassa tutkimuksessa ensimmäinen tavoitteemme on tutkia MSI-positiivisen CRC-potilaiden CRC-potilaiden ja henkilöiden, joiden tiedetään olevan ituradan MMR-geenimutaation kantaja ilman taudin merkkejä.

Tutkimuksen toissijaisina tavoitteina on osoittaa, että peptidikuormitteiset DC:t voivat indusoida tai tehostaa immuunivastetta kasvaimeen liittyvälle antigeenille CEA ja spesifisille kehyssiirrosta johdetuille neoantigeeneille tutkimuspopulaatiossa. Ja haluamme tutkia patologisia ja kliinisiä vasteita, mm. taudista vapaa eloonjääminen, määritetty standardiprotokollan mukaisesti.

Opintojen suunnittelu:

Tämä tutkimus on vaiheen I/II avoin tutkimus.

Tutkimuspopulaatio:

Kaksi aikuisten ryhmää rokotetaan:

Ryhmä I) CRC-potilaat, joilla tiedetään kantavan ituradan MMR-geenimutaatiota ja potilaat, joilla on MSI-positiivinen CRC ja vielä tuntematon tai negatiivinen MMR-geenimutaatiostatus.

Ryhmä II) henkilöt, joiden tiedetään kantavan ituradan MMR-geenimutaatiota ilman taudin merkkejä. Kaikkien osallistujien tulee olla HLA-A2.1-positiivisia.

Tärkeimmät tutkimuksen päätepisteet:

Tämän tutkimuksen ensimmäinen tavoite on rokotuksen toksisuus (turvallisuus ja toteutettavuus) frameshift-peräisellä neoantigeenilla ladatulla DC:llä. Tämä mitataan rekisteröimällä haittatapahtumat haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien version 3.0 mukaisesti.

Tutkimuksen toissijaisina tavoitteina on osoittaa, että peptidikuormitteiset DC:t voivat indusoida tai tehostaa immuunivastetta kasvaimeen liittyvälle antigeenille CEA ja spesifisille kehyssiirrosta johdetuille neoantigeeneille tutkimuspopulaatiossa. Immuunivasteet arvioidaan seuraavasti:

• proliferatiivinen ja humoraalinen vaste KLH:lle
• KLH-stimuloidun PBMC:n sytokiinituotannon
• kasvainantigeenispesifiset T-soluvasteet ääreisveressä
• kasvainantigeenispesifiset T-soluvasteet DTH:sta saaduissa biopsioissa
• T-solujen sytokiinituotanto DTH-biopsioissa
• T-solujen sytotoksisuus DTH-biopsioissa
• DTH-tunkeutuvien lymfosyyttien immunohistokemiallinen karakterisointi

Patologiset ja kliiniset vasteet, esim. taudista vapaa eloonjääminen, määritetään standardiprotokollan mukaisesti.