Vacunación de células dendríticas en pacientes con síndrome de Lynch o cáncer colorrectal con MSI

Justificación de este estudio:

Las células dendríticas (DC) generadas ex vivo y cargadas con antígeno tumoral se utilizan actualmente en protocolos clínicos de vacunación en pacientes con cáncer. Las vacunas DC son seguras y tienen efectos secundarios mínimos. Al evaluar más de 200 pacientes tratados en los últimos diez años, encontramos que las respuestas clínicas medidas en varios pacientes coinciden directamente con respuestas específicas de células T citotóxicas. La mayoría de los estudios investigaron los efectos terapéuticos de las vacunas DC en pacientes de cáncer en etapa avanzada con metástasis. En estos pacientes (fuertemente) pretratados, el sistema inmunológico está comprometido. Basándonos en nuestras observaciones de que una respuesta inmunitaria específica es indicativa de un buen resultado clínico, creemos que se debe explotar todo el potencial de estas células inmunoestimuladoras en pacientes de alto riesgo con una carga tumoral baja o en un estado precanceroso.

Un buen modelo clínico son los portadores de una mutación de línea germinal en uno de los genes de reparación de errores de emparejamiento de ADN (MMR), como los pacientes con síndrome de Lynch (también conocido como cáncer colorrectal hereditario sin poliposis o HNPCC). Estas personas tienen un riesgo de por vida del 60-80% de cáncer colorrectal que se ha desarrollado en unos pocos años a partir de un adenoma precanceroso. Se cree que el sistema inmunitario tiene una gran importancia potencial, ya que el cáncer colorrectal en el síndrome de Lynch se caracteriza por una fuerte infiltración de linfocitos, incluso en la etapa de adenomas. En las lesiones cancerosas afectadas, la disfunción de MMR da como resultado mutaciones de cambio de marco en secuencias de ADN cortas y repetitivas denominadas microsatélites. En las regiones codificantes, estas mutaciones destruyen la función del gen y se ha demostrado que conducen a la producción de neopéptidos. Estos neopéptidos son: 1) específicos de tumores, porque las mutaciones de cambio de marco solo ocurren en las células tumorales y sus progenitores premalignos, 2) son muy similares entre pacientes, ya que los mismos genes se ven afectados por el defecto de reparación del desajuste y 3) inmunogénicos, ya que las células T citotóxicas (CTL) y células T auxiliares podrían inducirse in vitro a partir de sangre de pacientes con síndrome de Lynch. Mecanismos similares ocurren en el cáncer de colon esporádico con disfunción MMR, que representa alrededor del 10-15% de todos los cánceres colorrectales 2.

Objetivos:

En este estudio iniciado por el Radboud University Nijmegen Medical Center (RUNMC), nuestro primer objetivo es investigar la toxicidad (seguridad y viabilidad) de la vacunación con DC cargadas con neoantígeno derivadas del marco de lectura de pacientes con CCR con CCR positivo para MSI y personas que se sabe que son portador de una mutación del gen MMR en la línea germinal sin signos de enfermedad todavía.

Los objetivos secundarios del estudio son demostrar que las DC cargadas con péptidos pueden inducir o potenciar una respuesta inmunitaria frente al antígeno CEA asociado a tumores y neoantígenos específicos derivados del marco de lectura en la población de estudio. Y queremos estudiar las respuestas patológicas y clínicas, p. supervivencia libre de enfermedad, determinada según el protocolo estándar.

Diseño del estudio:

Este estudio es un estudio abierto de fase I/II.

Población de estudio:

Se vacunarán dos grupos de adultos:

Grupo I) Pacientes con CCR, que se sabe que portan una mutación del gen MMR en la línea germinal y pacientes con un CCR positivo para MSI y, sin embargo, un estado de mutación del gen MMR desconocido o negativo.

Grupo II) personas que se sabe que son portadoras de una mutación del gen MMR en la línea germinal sin signos de enfermedad todavía. Todos los participantes deben ser HLA-A2.1 positivos.

Principales criterios de valoración del estudio:

El primer objetivo de este estudio es la toxicidad (seguridad y viabilidad) de la vacunación con DC cargadas con neoantígeno derivadas del marco de lectura. Esto se medirá mediante el registro de los eventos adversos de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos versión 3.0.

Los objetivos secundarios del estudio son demostrar que las DC cargadas con péptidos pueden inducir o potenciar una respuesta inmunitaria frente al antígeno CEA asociado a tumores y neoantígenos específicos derivados del marco de lectura en la población de estudio. Las respuestas inmunitarias se evaluarán como:

• respuesta proliferativa y humoral a KLH
• producción de citocinas de PBMC estimuladas por KLH
• Respuestas de células T específicas de antígeno tumoral en sangre periférica
• Respuestas de células T específicas de antígeno tumoral en biopsias de DTH
• producción de citoquinas de células T en biopsias de DTH
• citotoxicidad de células T en biopsias de DTH
• caracterización inmunohistoquímica de linfocitos infiltrantes de DTH

Las respuestas patológicas y clínicas, p. la supervivencia libre de enfermedad, se determinará según el protocolo estándar.