Dendritisk cellevaksinasjon hos pasienter med Lynch-syndrom eller tykktarmskreft med MSI

Begrunnelsen for denne studien:

Ex vivo genererte og tumorantigen-lastede dendritiske celler (DC) brukes for tiden i kliniske vaksinasjonsprotokoller hos kreftpasienter. DC-vaksiner er trygge, med minimale bivirkninger. Ved å evaluere mer enn 200 pasienter behandlet de siste ti årene fant vi at kliniske responser målt hos flere pasienter direkte sammenfaller med spesifikke cytotoksiske T-celleresponser. Flertallet av studiene undersøkte de terapeutiske effektene av DC-vaksiner hos kreftpasienter i sent stadium med metastaser. Hos disse (tungt) forbehandlede pasientene er immunsystemet svekket. Basert på våre observasjoner om at en spesifikk immunrespons er indikativ for et godt klinisk resultat, mener vi at det fulle potensialet til disse immunstimulerende cellene må utnyttes i høyrisikopasienter med lav tumorbelastning eller i en precancerøs tilstand.

En god klinisk modell er bærere av en kimlinjemutasjon i et av genene for DNA-mismatch reparasjon (MMR), for eksempel pasienter med Lynch-syndrom (også kjent som Hereditary Non-Polypose Colorectal Cancer eller HNPCC). Disse personene har en livstidsrisiko på 60-80 % for tykktarmskreft som har utviklet seg i løpet av få år fra et precancerøst adenom. Immunsystemet antas å ha potensiell stor betydning ettersom kolorektal kreft i Lynch syndrom er preget av en sterk lymfocyttinfiltrasjon, selv på stadiet av adenomer. I berørte kreftlesjoner resulterer MMR-dysfunksjon i rammeskiftemutasjoner ved korte, repeterende DNA-sekvenser referert til som mikrosatellitter. I kodende regioner ødelegger disse mutasjonene genfunksjonen og har vist seg å føre til produksjon av neopeptider. Disse neopeptidene er: 1) tumorspesifikke, fordi rammeskiftmutasjoner bare forekommer i tumorceller og deres premaligne stamceller, 2) er svært like mellom pasienter, siden de samme genene påvirkes av feilparringsreparasjonsdefekten og 3) immunogene, siden cytotoksiske T-celler (CTL) og hjelper T-celler kan induseres in vitro fra blod fra pasienter med Lynch syndrom. Lignende mekanismer forekommer ved sporadisk tykktarmskreft med MMR-dysfunksjon, som representerer omtrent 10-15 % av all kolorektal 2.

Mål:

I denne Radboud University Nijmegen Medical Center (RUNMC) initierte studien er vårt første mål å undersøke toksisitet (sikkerhet og gjennomførbarhet) av vaksinasjon med rammeskift-avledet neoantigen-lastet DC av CRC-pasienter med en MSI-positiv CRC og personer som er kjent for å være bærer av en kimlinje MMR-genmutasjon uten tegn til sykdom ennå.

De sekundære målene for studien er å demonstrere at peptidbelastet DC kan indusere eller forsterke en immunrespons mot tumorassosiert antigen CEA og spesifikke rammeskift-avledede neoantigener i studiepopulasjonen. Og vi ønsker å studere de patologiske og kliniske responsene, f.eks. sykdomsfri overlevelse, bestemt i henhold til standardprotokollen.

Studere design:

Denne studien er en fase I/II åpen studie.

Studiepopulasjon:

To grupper voksne vil bli vaksinert:

Gruppe I) CRC-pasienter, som er kjent for å bære en kimlinje MMR-genmutasjon og pasienter med en MSI-positiv CRC og ennå ukjent eller negativ MMR-genmutasjonsstatus.

Gruppe II) personer som er kjent for å være bærere av en bakterielinje MMR-genmutasjon uten tegn til sykdom ennå. Alle deltakere må være HLA-A2.1 positive.

Hovedendepunkter for studien:

Det første målet med denne studien er toksisitet (sikkerhet og gjennomførbarhet) ved vaksinasjon med rammeskift-avledet neoantigen-lastet DC. Dette vil bli målt ved registrering av uønskede hendelser i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 3.0.

De sekundære målene for studien er å demonstrere at peptidbelastet DC kan indusere eller forsterke en immunrespons mot tumorassosiert antigen CEA og spesifikke rammeskift-avledede neoantigener i studiepopulasjonen. Immunresponser vil bli vurdert som:

• proliferativ og humoristisk respons på KLH
• cytokinproduksjon av KLH-stimulert PBMC
• tumorantigenspesifikke T-celleresponser i perifert blod
• tumorantigenspesifikke T-celleresponser i biopsier fra DTH
• cytokinproduksjon av T-celler i biopsier fra DTH
• cytotoksisitet av T-celler i biopsier fra DTH
• immunhistokjemisk karakterisering av DTH-infiltrerende lymfocytter

De patologiske og kliniske responsene, f.eks. sykdomsfri overlevelse, vil bli bestemt i henhold til standardprotokollen.