FGFR変異陽性の再発または持続性子宮内膜癌の治療におけるポナチニブ

包含基準:

• 患者は、治癒療法または確立された治療法に抵抗性である再発または持続性の子宮内膜癌を患っている必要があります。 元の原発腫瘍の組織学的確認が必要です。 以下の組織学的上皮細胞タイプを持つ患者が適格です: 類内膜腺癌。
• すべての患者は測定可能な疾患を患っていなければなりません。 測定可能な疾患は、少なくとも 1 つの次元 (記録される最長の次元) で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義されます。 各病変は、触診、単純 X 線、CT、MRI などの従来の技術で測定した場合は 20 mm 以上、スパイラル CT で測定した場合は 10 mm 以上でなければなりません。

患者は、RECIST 1.1 (セクション 11.1) で定義されているように、このプロトコルで反応を評価するために使用される「標的病変」を少なくとも 1 つ持っている必要があります。 以前に照射された領域内の腫瘍は、進行が記録されるか、放射線療法終了後少なくとも 90 日後の存続を確認するための生検が得られない限り、「非標的」病変として指定されます。

• 患者は、初回生検、再発生検、または転移性生検のいずれかで、FGFR2 活性化変異が文書化されていなければなりません。 FGFR2 変異の 90% 以上が 7 コドンで発生します。 活性化変異は、S252W、P253R、S373C、Y376C、C383R、N550K、N550H、K660E の既知の FGFR2 ホットスポットとして定義されます。
• 以前に 1 つまたは 2 つのレジメンを受けた患者は、GOG パフォーマンス ステータスが 0、1、または 2 でなければなりません。以前に 3 つのレジメンを受けた患者は、GOG パフォーマンス ステータスが 0 または 1 でなければなりません。
• 患者は18歳以上である必要があります。
• 患者は錠剤を飲み込める必要があります。
• 患者は、最近の手術、放射線療法、または化学療法の影響から回復している必要があります。
• 患者には、抗生物質を必要とする活動性感染症がないことが必要です（単純な尿路感染症を除く）。
• 悪性腫瘍に対するホルモン療法は、登録の少なくとも 1 週間前に中止する必要があります。
• 免疫学的薬剤を含む悪性腫瘍に対する他の以前の治療は、登録の少なくとも 3 週間前に中止する必要があります。
• 患者は、子宮内膜癌の管理のために少なくとも 1 つの化学療法を以前に受けていなければなりません。 放射線増感剤としての一次放射線療法と併用して投与される化学療法は、全身化学療法レジメンとしてカウントされます。 患者は以前に抗血管新生化合物（ベバシズマブなど）を投与されている可能性があります。

患者は、再発性または持続性の子宮内膜疾患の管理のために、次の定義に従って最大 2 つの追加の細胞傷害性レジメンを受けることが許可されていますが、受ける必要はありません。

細胞毒性レジメンには、分裂細胞の遺伝的および/または有糸分裂装置を標的とし、骨髄および/または胃腸粘膜に用量制限毒性をもたらす任意の薬剤が含まれます。

• 患者は、次のように定義される適切な骨髄機能を持っていなければなりません。

  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1,500/mcl
  • 血小板 ≥ 100,000/mcl
  • ヘモグロビン > 9 g/dl

• 患者は、次のように定義される適切な腎機能を持っていなければなりません。

  • クレアチニン ≤ 1.5 x 制度上の正常上限値 (ULN)

• ベースライン時のタンパク尿はディップスティックで 3+ 以下でなければなりません。 尿ゲージが > 3+ の場合は、24 時間のタンパク質レベルを測定する必要があります。 24 時間のタンパク質レベルは 3.5 g/24 時間以下でなければなりません。

• 患者は、以下のように定義される適切な肝機能を持っている必要があります。

  • ビリルビン ≤ 1.5 x ULN
  • AST (SGOT)、ALT (SGPT)、およびアルカリホスファターゼ ≤ 2.5 x ULN
  • アルブミン ≥ 2.5 g/dl

• 患者は、次のように定義される適切な神経機能を備えていなければなりません。

  • 神経障害（感覚および運動）≤ グレード 1

• 患者は、次のように定義される適切な血液凝固パラメータを持っている必要があります。

  • 国際正規化比率 (INR) が 1.5 以下になるような PT

ワルファリン治療を受けている患者は試験から除外される。患者の PT INR が 1.5 以下であれば、ヘパリンまたはヘパリン類似化合物による抗凝固療法が許可されます。

• 患者は、個人の健康情報の公開を許可する承認済みのインフォームドコンセントと許可を理解し、喜んで署名することができなければなりません。
• 妊娠の可能性のある患者は、最初の投与の48時間前に血清妊娠検査が陰性であることが必要であり、研究期間中およびポナチニブの最終治療を受けた後少なくとも3か月間は効果的な避妊法を実践しなければならない。 効果的な避妊は、ホルモンまたはバリア法、または禁欲として定義されます。
• 患者は、QTc ≤ 450 ミリ秒で試験参加前にベースライン心電図検査を完了している必要があります。 QTc が > 450 ミリ秒であることが判明した場合は、ベースライン ECG を繰り返す必要があります。 同じ訪問中に実行された両方の ECG で QTc が 450 ミリ秒を超えてはなりません。

除外基準:

• 患者は、ポナチニブまたはブリバニブ、BIBF1120、および E7080 を含む抗 FGFR (線維芽細胞増殖因子受容体) 療法による以前の治療を受けていてはなりません。
• 他の浸潤性悪性腫瘍の病歴を持つ患者は、非黒色腫皮膚がん、乳房の限局性がん、および頭頸部の限局性がんを除き、過去の治療期間内に他の悪性腫瘍が存在していたという証拠がある場合には除外されます。 5年。 以前のがん治療がこのプロトコル療法を禁忌とする患者も除外されます。
• 過去5年以内に子宮内膜がんの治療以外で腹腔または骨盤のいずれかの部分に放射線治療を受けた患者は除外される。 乳がん、頭頸部がん、または皮膚の局所がんに対する事前の放射線照射は、登録の 3 年以上前に完了しており、患者に再発または転移がないことが条件として許可されます。
• 過去5年以内に子宮内膜がんの治療以外の腹部腫瘍または骨盤腫瘍に対して化学療法を受けた患者は除外される。 患者は局所乳がんに対する補助化学療法を受けていてもよいが、登録の3年以上前に補助化学療法が完了しており、患者に再発または転移がないことが条件となる。
• 患者は、必要な慢性抗血小板療法（アスピリン > 300 mg/日、またはクロピドグレル > 75 mg/日）を受けていてはなりません。
• 患者は、研究参加前の30日以内に、胃腸出血またはグレード3以上のその他の出血/出血事象を起こしてはなりません。
• 患者は、過去 3 か月以内に創傷治癒不良、治癒しない潰瘍、骨折の病歴があってはなりません。

• 患者は、以下のような制御不能または重大な心血管疾患を患っていてはなりません。

  • 3か月以内の心筋梗塞
  • 3か月以内の制御不能な狭心症
  • クラス III-IV ニューヨーク心臓協会 (NYHA) うっ血性心不全 (付録 B を参照)
  • 最適化された降圧療法にもかかわらず、コントロールされていない高血圧（収縮期血圧 > 150 または拡張期血圧 > 100 mmHg が 24 時間続く）。 スクリーニング時には血圧は150/100 mmHg未満でなければなりません。 高血圧の病歴があり、CYP3A4阻害剤であるカルシウムチャネル遮断薬による治療を受けている被験者は、研究に参加する前に代替の降圧薬に変更する必要があります。
  • 脳卒中、TIA、または他のCNS虚血イベントの病歴
  • β遮断薬またはジゴキシン以外の抗不整脈療法を必要とする不整脈
  • 治療前の左心室駆出率 (LVEF) ≤ 50%
  • 心臓弁膜症≧グレード2
• 患者は、プロトコール療法を受ける能力を損なう、またはこの療法の合併症によってコントロールが危険にさらされる可能性のある重篤な制御されていない医学的障害または活動性感染症を患っていてはなりません。
• 患者は、薬物療法では施設の正常範囲に維持できない甲状腺機能の既存の甲状腺異常があってはなりません。
• 患者は低ナトリウム血症（ナトリウム < 130mEq/L）であってはなりません。
• 患者は活動性/既知の HIV、B 型肝炎、または C 型肝炎に罹患していてはなりません。
• 患者は既知の脳転移があってはなりません。 脳転移が既知の患者は、予後が悪く、神経学的およびその他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経機能障害を発症することが多いため、この臨床試験から除外される。
• 患者は、ポナチニブまたはこの研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴を有してはなりません。
• 患者は妊娠中または授乳中であってはなりません。
• 患者は未治療の吸収不良症候群であってはなりません。
• 患者は、ベースラインの血清カリウムが 3.5 mmol/L 未満であってはなりません (研究に参加する前に、血清カリウムをこのレベル以上に戻すためにカリウムの補給が行われる場合があります)。
• ワルファリン抗凝固療法を受けている患者は除外されます。 ヘパリン化合物による抗凝固療法に切り替えられた患者は、PT INR が 1.5 以下であれば許可されます。

• 以下の患者:

  1. -研究後1年以内の急性膵炎の病歴、または慢性膵炎の病歴
  2. アルコール乱用の歴史
  3. 制御不能な高トリグリセリド血症の病歴（トリグリセリド > 450 mg/dL）
• 女性とマイノリティー

参加機関は、民族的出身や社会経済的地位のみを理由に、潜在的な対象者を本研究またはその他の研究への参加から排除しないものとします。 すべての適格な患者をこのプロトコールに参加させ、参加施設が治療する子宮内膜がん集団全体を代表する患者集団で研究の目的に取り組むようあらゆる試みが行われます。