Ponatinibe no Tratamento de Carcinoma Endometrial Positivo Recorrente ou Persistente com Mutação FGFR

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter carcinoma endometrial recorrente ou persistente, refratário à terapia curativa ou aos tratamentos estabelecidos. A confirmação histológica do tumor primário original é necessária. Pacientes com os seguintes tipos histológicos de células epiteliais são elegíveis: adenocarcinoma endometrioide.
• Todos os pacientes devem ter doença mensurável. Doença mensurável é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (dimensão mais longa a ser registrada). Cada lesão deve ter ≥ 20 mm quando medida por técnicas convencionais, incluindo palpação, radiografia simples, TC e RM, ou ≥ 10 mm quando medida por TC helicoidal.

Os pacientes devem ter pelo menos uma "lesão-alvo" a ser usada para avaliar a resposta neste protocolo conforme definido pelo RECIST 1.1 (Seção 11.1). Os tumores dentro de um campo previamente irradiado serão designados como lesões "não-alvo", a menos que a progressão seja documentada ou uma biópsia seja obtida para confirmar a persistência pelo menos 90 dias após o término da radioterapia.

• Os pacientes devem ter uma mutação ativadora do FGFR2 documentada na biópsia primária, recorrente ou metastática. Mais de 90% das mutações do FGFR2 ocorrem em 7 códons. As mutações de ativação são definidas como os hotspots FGFR2 conhecidos em S252W, P253R, S373C, Y376C, C383R, N550K, N550H, K660E.
• Os pacientes que receberam um ou dois regimes anteriores devem ter um status de desempenho GOG de 0, 1 ou 2. Os pacientes que receberam três regimes anteriores devem ter um status de desempenho GOG de 0 ou 1.
• Os pacientes devem ter ≥ 18 anos de idade.
• Os pacientes devem ser capazes de engolir os comprimidos.
• Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos de cirurgia recente, radioterapia ou quimioterapia.
• Os pacientes devem estar livres de infecção ativa que necessitem de antibióticos (com exceção de ITU não complicada).
• Qualquer terapia hormonal direcionada ao tumor maligno deve ser suspensa pelo menos uma semana antes do registro.
• Qualquer outra terapia prévia dirigida ao tumor maligno, incluindo agentes imunológicos, deve ser descontinuada pelo menos três semanas antes do registro.
• As pacientes devem ter feito pelo menos um regime quimioterápico anterior para tratamento do carcinoma endometrial. A quimioterapia administrada em conjunto com a radiação primária como um radiossensibilizador será contada como um regime de quimioterapia sistêmica. Os pacientes podem ter recebido anteriormente compostos antiangiogênicos (ou seja, bevacizumabe).

As pacientes podem receber, mas não são obrigadas a receber, até dois regimes citotóxicos adicionais para tratamento de doença endometrial recorrente ou persistente de acordo com a seguinte definição:

Os regimes citotóxicos incluem qualquer agente que tenha como alvo o aparelho genético e/ou mitótico das células em divisão, resultando em toxicidade dose-limitante para a medula óssea e/ou mucosa gastrointestinal.

• Os pacientes devem ter função adequada da medula óssea definida como:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mcl
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcl
  • Hemoglobina > 9 g/dl

• Os pacientes devem ter função renal adequada definida como:

  • Creatinina ≤ 1,5 x limite superior normal institucional (ULN)

• A proteinúria deve ser ≤ 3+ pela vareta na linha de base. Se a vareta de urina for > 3+, um nível de proteína de 24 horas deve ser realizado. O nível de proteína de 24 horas deve ser ≤ 3,5 g/24 horas.

• Os pacientes devem ter função hepática adequada definida como:

  • Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN
  • AST (SGOT), ALT (SGPT) e fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN
  • Albumina ≥ 2,5 g/dl

• Os pacientes devem ter função neurológica adequada definida como:

  • Neuropatia (sensorial e motora) ≤ grau 1

• Os pacientes devem ter parâmetros adequados de coagulação sanguínea definidos como:

  • PT de modo que a razão normalizada internacional (INR) seja ≤ 1,5

Os pacientes em uso de varfarina terapêutica são excluídos do estudo; a anticoagulação com heparina ou composto semelhante à heparina é permitida desde que o PT INR do paciente seja ≤ 1,5.

• Os pacientes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um consentimento informado aprovado e uma autorização que permita a liberação de informações pessoais de saúde.
• As pacientes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo realizado 48 horas antes da primeira dose e estar praticando uma forma eficaz de contracepção durante o estudo e por pelo menos 3 meses após receberem o tratamento final de ponatinibe. A contracepção eficaz é definida como método hormonal ou de barreira, ou abstinência.
• Os pacientes devem ter um eletrocardiograma inicial concluído antes da entrada no estudo com QTc ≤ 450 mseg. O ECG basal deve ser repetido se o QTc for > 450 mseg. O QTc NÃO deve ser > 450 ms em ambos os ECGs realizados durante a mesma visita.

Critério de exclusão:

• Os pacientes não devem ter feito terapia anterior com ponatinibe ou terapia anti-FGFR (receptor do fator de crescimento de fibroblastos), incluindo brivanibe, BIBF1120 e E7080.
• Pacientes com história de outras malignidades invasivas, com exceção de câncer de pele não melanoma, câncer localizado de mama e câncer localizado de cabeça e pescoço, são excluídos se houver qualquer evidência da presença de outra malignidade nos últimos cinco anos. Os pacientes também são excluídos se seu tratamento anterior contra o câncer contraindicar esta terapia de protocolo.
• Pacientes que receberam radioterapia prévia em qualquer parte da cavidade abdominal ou da pelve, exceto para o tratamento de câncer de endométrio, nos últimos cinco anos, são excluídos. A radiação prévia para câncer localizado de mama, cabeça e pescoço ou pele é permitida, desde que tenha sido concluída mais de três anos antes do registro e o paciente permaneça livre de doença metastática ou recorrente.
• Pacientes que receberam quimioterapia anterior para qualquer tumor abdominal ou pélvico, EXCETO para o tratamento de câncer de endométrio, nos últimos cinco anos, são excluídos. Os pacientes podem ter recebido quimioterapia adjuvante anterior para câncer de mama localizado, desde que tenha sido concluído mais de três anos antes do registro e que o paciente permaneça livre de doença metastática ou recorrente.
• Os pacientes não devem estar em terapia antiplaquetária crônica necessária (aspirina > 300 mg/dia ou clopidogrel maior ou igual a 75 mg/dia).
• Os pacientes não devem ter nenhum sangramento gastrointestinal ou qualquer outro evento de hemorragia/sangramento ≥ grau 3 dentro de 30 dias antes da entrada no estudo.
• Os pacientes não devem ter histórico de má cicatrização de feridas, úlceras que não cicatrizam ou fraturas ósseas nos últimos 3 meses.

• Os pacientes não devem ter doença cardiovascular significativa ou não controlada, incluindo:

  • Infarto do miocárdio em 3 meses
  • Angina descontrolada em 3 meses
  • Insuficiência cardíaca congestiva Classe III-IV da New York Heart Association (NYHA) (consulte o Apêndice B)
  • Hipertensão não controlada (PA sistólica > 150 ou PA diastólica > 100 mmHg por 24 horas) apesar da terapia anti-hipertensiva otimizada. A PA deve estar abaixo de 150/100 mmHg na triagem. Indivíduos com histórico de hipertensão que estão recebendo tratamento com bloqueadores dos canais de cálcio que são inibidores do CYP3A4 devem mudar para um medicamento anti-hipertensivo alternativo antes de entrar no estudo
  • História de AVC, AIT ou outro evento isquêmico do SNC
  • Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica diferente de betabloqueadores ou digoxina
  • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) pré-terapia ≤ 50%
  • Doença cardíaca valvular ≥ grau 2
• Os pacientes não devem ter um distúrbio médico grave não controlado ou infecção ativa que prejudique a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo ou cujo controle possa ser comprometido pelas complicações desta terapia.
• Os pacientes não devem ter nenhuma anormalidade tireoidiana pré-existente com função tireoidiana que não possa ser mantida na faixa normal institucional com medicação.
• Os pacientes não devem apresentar hiponatremia (sódio < 130mEq/L).
• Os pacientes não devem ter HIV ativo/conhecido, hepatite B ou hepatite C.
• Os pacientes não devem ter metástases cerebrais conhecidas. Os pacientes com metástases cerebrais conhecidas serão excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• Os pacientes não devem ter histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ponatinibe ou a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Os pacientes não devem estar grávidas ou amamentando.
• Os pacientes não devem ter síndrome de má absorção não tratada.
• Os pacientes não devem ter potássio sérico basal < 3,5 mmol/L (suplementação de potássio pode ser administrada para restaurar o potássio sérico acima desse nível antes da entrada no estudo).
• Serão excluídos pacientes em anticoagulação terapêutica com varfarina. Os pacientes convertidos para anticoagulação com um composto de heparina serão permitidos desde que o PT INR seja ≤ 1,5.

• Pacientes com:

  1. História de pancreatite aguda dentro de 1 ano de estudo ou história de pancreatite crônica
  2. Histórico de abuso de álcool
  3. História de hipertrigliceridemia não controlada (triglicerídeos > 450 mg/dL)
• Mulheres e minorias

As instituições participantes não excluirão indivíduos em potencial de participar deste ou de qualquer outro estudo apenas com base em origem étnica ou status socioeconômico. Todo esforço será feito para inserir todos os pacientes elegíveis neste protocolo e, portanto, abordar os objetivos do estudo em uma população de pacientes representativa de toda a população de câncer de endométrio tratada pelas instituições participantes.