Ponatinib vid behandling av FGFR-mutation Positivt återkommande eller ihållande endometriekarcinom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha återkommande eller ihållande endometriekarcinom som är motståndskraftiga mot kurativ terapi eller etablerade behandlingar. Histologisk bekräftelse av den ursprungliga primärtumören krävs. Patienter med följande histologiska epitelcelltyper är berättigade: endometrioid adenokarcinom.
• Alla patienter ska ha mätbar sjukdom. Mätbar sjukdom definieras som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta dimension som ska registreras). Varje lesion måste vara ≥ 20 mm när den mäts med konventionella tekniker, inklusive palpation, vanlig röntgen, CT och MRI, eller ≥ 10 mm när den mäts med spiral CT.

Patienterna måste ha minst en "målskada" som ska användas för att bedöma svaret på detta protokoll enligt definitionen i RECIST 1.1 (avsnitt 11.1). Tumörer inom ett tidigare bestrålat fält kommer att betecknas som "icke-mål" lesioner såvida inte progression dokumenteras eller en biopsi erhålls för att bekräfta persistens minst 90 dagar efter avslutad strålbehandling.

• Patienter måste ha en dokumenterad FGFR2-aktiverande mutation antingen på primär, återkommande eller metastaserande biopsi. Över 90 % av FGFR2-mutationer sker vid 7 kodon. Aktiverande mutationer definieras som de kända FGFR2-hotspots vid S252W, P253R, S373C, Y376C, C383R, N550K, N550H, K660E.
• Patienter som har fått en eller två tidigare kurer måste ha en GOG Performance Status på 0, 1 eller 2. Patienter som har fått tre tidigare regimer måste ha en GOG Performance Status på 0 eller 1.
• Patienterna måste vara ≥ 18 år gamla.
• Patienter måste kunna svälja tabletter.
• Patienterna måste ha återhämtat sig från effekterna av nyligen genomförd operation, strålbehandling eller kemoterapi.
• Patienter bör vara fria från aktiv infektion som kräver antibiotika (med undantag för okomplicerad UVI).
• All hormonbehandling riktad mot den maligna tumören måste avbrytas minst en vecka före registrering.
• All annan tidigare behandling riktad mot den maligna tumören, inklusive immunologiska medel, måste avbrytas minst tre veckor före registrering.
• Patienter måste ha haft minst en tidigare kemoterapeutisk regim för behandling av endometriekarcinom. Kemoterapi som administreras i samband med primär strålning som radiosensibilisator kommer att räknas som en systemisk kemoterapiregim. Patienter kan tidigare ha fått antiangiogena föreningar (d.v.s. bevacizumab).

Patienter tillåts att få, men är inte skyldiga att få, upp till två ytterligare cytotoxiska regimer för hantering av återkommande eller ihållande endometriesjukdom enligt följande definition:

Cytotoxiska regimer inkluderar vilket medel som helst som riktar sig mot den genetiska och/eller mitotiska apparaten hos delande celler, vilket resulterar i dosbegränsande toxicitet för benmärgen och/eller gastrointestinala slemhinnan.

• Patienter måste ha adekvat benmärgsfunktion definierad som:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/mcl
  • Blodplättar ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobin > 9 g/dl

• Patienter måste ha adekvat njurfunktion definierad som:

  • Kreatinin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)

• Proteinuri måste vara ≤ 3+ med mätsticka vid baslinjen. Om urinstickan är > 3+ måste en 24-timmars proteinnivå utföras. 24-timmarsproteinnivån måste vara ≤ 3,5 g/24 timmar.

• Patienter måste ha adekvat leverfunktion definierad som:

  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • AST (SGOT), ALT (SGPT) och alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN
  • Albumin ≥ 2,5 g/dl

• Patienter måste ha adekvat neurologisk funktion definierad som:

  • Neuropati (sensorisk och motorisk) ≤ grad 1

• Patienter måste ha adekvata blodkoagulationsparametrar definierade som:

  • PT så att det internationella normaliserade förhållandet (INR) är ≤ 1,5

Patienter på terapeutiskt warfarin exkluderas från prövningen; Antikoagulation med heparin eller heparinliknande förening är tillåten förutsatt att patientens PT INR är ≤ 1,5.

• Patienter måste kunna förstå och vara villiga att underteckna ett godkänt informerat samtycke och tillstånd som tillåter att personlig hälsoinformation lämnas.
• Patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest utfört 48 timmar före den första dosen och utöva en effektiv form av preventivmedel under studien och i minst 3 månader efter att ha fått den sista behandlingen med ponatinib. Effektiv preventivmetod definieras som hormonell eller barriärmetod, eller abstinens.
• Patienterna måste ha ett baslinje-elektrokardiogram genomfört innan studiestart med QTc ≤ 450 msek. Baslinje-EKG bör upprepas om QTc visar sig vara > 450 msek. QTc får INTE vara > 450 msek på båda EKG:n som utförs under samma besök.

Exklusions kriterier:

• Patienter får inte ha tidigare behandlats med ponatinib eller anti-FGFR (fibroblasttillväxtfaktorreceptor), inklusive brivanib, BIBF1120 och E7080.
• Patienter med anamnes på andra invasiva maligniteter, med undantag för icke-melanom hudcancer, lokaliserad bröstcancer och lokaliserad cancer i huvud och hals, exkluderas om det finns några tecken på att den andra maligniteten förekommer inom den senaste fem år. Patienter utesluts också om deras tidigare cancerbehandling kontraindicerar denna protokollbehandling.
• Patienter som tidigare fått strålbehandling av någon del av bukhålan eller bäckenet ANNAT ÄN för behandling av endometriecancer under de senaste fem åren exkluderas. Tidigare strålning för lokaliserad cancer i bröst, huvud och hals eller hud är tillåten, förutsatt att den genomförts mer än tre år före registreringen och att patienten förblir fri från återkommande eller metastaserande sjukdom.
• Patienter som tidigare fått kemoterapi för någon annan buk- eller bäckentumör ÄN för behandling av endometriecancer under de senaste fem åren exkluderas. Patienter kan ha fått tidigare adjuvant kemoterapi för lokaliserad bröstcancer, förutsatt att den avslutades mer än tre år före registreringen och att patienten förblir fri från återkommande eller metastaserande sjukdom.
• Patienter får inte gå på erforderlig kronisk trombocythämmande behandling (aspirin >300 mg/dag, eller klopidogrel högre än eller lika med 75 mg/dag).
• Patienter får inte ha någon gastrointestinal blödning eller någon annan blödning/blödningshändelse ≥ grad 3 inom 30 dagar före studiestart.
• Patienter får inte ha en historia av dålig sårläkning, icke-läkande sår eller benfrakturer under de senaste 3 månaderna.

• Patienter får inte ha okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom inklusive:

  • Hjärtinfarkt inom 3 månader
  • Okontrollerad angina inom 3 månader
  • Klass III-IV New York Heart Association (NYHA) kongestiv hjärtsvikt (se bilaga B)
  • Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck > 150 eller diastoliskt tryck > 100 mmHg under 24 timmar) trots optimerad antihypertensiv behandling. BP måste vara under 150/100 mmHg vid screening. Försökspersoner med hypertoni i anamnesen som får behandling med kalciumkanalblockerare som är CYP3A4-hämmare bör bytas till ett alternativt antihypertensivt läkemedel innan studiestart
  • Historik av stroke, TIA eller annan ischemisk händelse i CNS
  • Hjärtarytmier som kräver annan antiarytmisk behandling än betablockerare eller digoxin
  • Vänster ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 % före behandling
  • Valvulär hjärtsjukdom ≥ grad 2
• Patienter får inte ha en allvarlig okontrollerad medicinsk störning eller aktiv infektion som skulle försämra patientens förmåga att få protokollbehandling eller vars kontroll kan äventyras av komplikationerna av denna terapi.
• Patienter får inte ha någon redan existerande sköldkörtelavvikelse med sköldkörtelfunktion som inte kan upprätthållas inom institutionellt normalområde med medicinering.
• Patienter får inte ha hyponatremi (natrium < 130mEq/L).
• Patienter får inte ha aktiv/känd HIV, Hepatit B eller Hepatit C.
• Patienter får inte ha kända hjärnmetastaser. Patienter med kända hjärnmetastaser kommer att uteslutas från denna kliniska prövning på grund av deras dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar.
• Patienter får inte ha en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ponatinib eller andra medel som används i denna studie.
• Patienter får inte vara gravida eller ammande.
• Patienter får inte ha obehandlat malabsorptionssyndrom.
• Patienter får inte ha baseline serumkalium < 3,5 mmol/L (kaliumtillskott kan ges för att återställa serumkaliumet över denna nivå innan studiestart).
• Patienter på terapeutisk warfarinantikoagulation kommer att exkluderas. Patienter som konverterats till antikoagulering med en heparinförening kommer att tillåtas förutsatt att PT INR är ≤ 1,5.

• Patienter med:

  1. Anamnes med akut pankreatit inom 1 års studie eller historia av kronisk pankreatit
  2. Historia om alkoholmissbruk
  3. Historik med okontrollerad hypertriglyceridemi (triglycerider > 450 mg/dL)
• Kvinnor och minoriteter

Deltagande institutioner kommer inte att utesluta potentiella försökspersoner från att delta i denna eller någon studie enbart på grundval av etniskt ursprung eller socioekonomisk status. Varje försök kommer att göras för att skriva in alla berättigade patienter i detta protokoll och därför ta itu med studiemålen i en patientpopulation som representerar hela endometriecancerpopulationen som behandlas av deltagande institutioner.