Понатиниб в лечении рецидивирующей или персистирующей карциномы эндометрия с положительной мутацией FGFR

Критерии включения:

• У пациентов должна быть рецидивирующая или персистирующая карцинома эндометрия, которая не поддается радикальной терапии или установленным методам лечения. Требуется гистологическое подтверждение исходной первичной опухоли. Подходят пациенты со следующими гистологическими типами эпителиальных клеток: эндометриоидная аденокарцинома.
• У всех пациентов должно быть измеримое заболевание. Поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самое длинное измеряемое измерение). Каждое образование должно быть ≥ 20 мм при измерении с помощью обычных методов, включая пальпацию, обычный рентген, КТ и МРТ, или ≥ 10 мм при измерении с помощью спиральной КТ.

Пациенты должны иметь по крайней мере одно «целевое поражение», которое будет использоваться для оценки ответа на этот протокол, как это определено в RECIST 1.1 (раздел 11.1). Опухоли в ранее облученном поле будут обозначаться как «нецелевые» поражения, если только не будет документально подтверждено прогрессирование или получена биопсия для подтверждения персистенции по крайней мере через 90 дней после завершения лучевой терапии.

• Пациенты должны иметь подтвержденную мутацию, активирующую FGFR2, при первичной, рецидивной или метастатической биопсии. Более 90% мутаций FGFR2 происходят в 7 кодонах. Активирующие мутации определяются как известные горячие точки FGFR2 в S252W, P253R, S373C, Y376C, C383R, N550K, N550H, K660E.
• Пациенты, получившие один или два предыдущих режима, должны иметь статус эффективности GOG 0, 1 или 2. Пациенты, получившие три предыдущих схемы, должны иметь статус эффективности GOG 0 или 1.
• Возраст пациентов должен быть ≥ 18 лет.
• Пациенты должны иметь возможность глотать таблетки.
• Пациенты должны оправиться от последствий недавней операции, лучевой терапии или химиотерапии.
• У пациентов не должно быть активной инфекции, требующей назначения антибиотиков (за исключением неосложненной ИМП).
• Любая гормональная терапия, направленная на злокачественную опухоль, должна быть прекращена как минимум за неделю до постановки на учет.
• Любая другая предшествующая терапия, направленная на злокачественную опухоль, включая иммунологические препараты, должна быть прекращена как минимум за три недели до регистрации.
• Пациенты должны иметь по крайней мере один предшествующий химиотерапевтический режим для лечения карциномы эндометрия. Химиотерапия, проводимая в сочетании с первичным облучением в качестве радиосенсибилизатора, будет считаться режимом системной химиотерапии. Пациенты могли ранее получать антиангиогенные препараты (например, бевацизумаб).

Пациенткам разрешено, но не обязательно, до двух дополнительных цитотоксических схем лечения рецидивирующего или персистирующего заболевания эндометрия в соответствии со следующим определением:

Цитотоксические режимы включают любой агент, который нацелен на генетический и/или митотический аппарат делящихся клеток, что приводит к ограничивающей дозу токсичности для костного мозга и/или слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

• У пациентов должна быть адекватная функция костного мозга, определяемая как:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Гемоглобин > 9 г/дл

• Пациенты должны иметь адекватную функцию почек, определяемую как:

  • Креатинин ≤ 1,5 x верхний предел нормы учреждения (ВГН)

• Протеинурия должна быть ≤ 3+ по тест-полоске на исходном уровне. Если полоска мочи > 3+, необходимо провести 24-часовой анализ уровня белка. Суточный уровень белка должен быть ≤ 3,5 г/24 часа.

• Пациенты должны иметь адекватную функцию печени, определяемую как:

  • Билирубин ≤ 1,5 х ВГН
  • АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT) и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ULN
  • Альбумин ≥ 2,5 г/дл

• Пациенты должны иметь адекватную неврологическую функцию, определяемую как:

  • Нейропатия (сенсорная и моторная) ≤ 1 степени

• Пациенты должны иметь адекватные параметры свертывания крови, определяемые как:

  • ПТ, при котором международное нормализованное отношение (МНО) составляет ≤ 1,5.

Пациенты, получающие терапевтический варфарин, исключаются из исследования; антикоагулянтная терапия гепарином или гепариноподобным соединением разрешена при условии, что PT МНО пациента составляет ≤ 1,5.

• Пациенты должны быть в состоянии понять и быть готовыми подписать утвержденное информированное согласие и разрешение, разрешающее разглашение личной медицинской информации.
• Пациентки детородного возраста должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность за 48 часов до введения первой дозы и практиковать эффективную форму контрацепции во время исследования и в течение не менее 3 месяцев после получения последней дозы понатиниба. Эффективная контрацепция определяется как гормональный или барьерный метод, или воздержание.
• Пациенты должны пройти исходную электрокардиограмму до включения в исследование с QTc ≤ 450 мс. Исходную ЭКГ следует повторить, если QTc > 450 мс. QTc НЕ должен быть > 450 мсек на обеих ЭКГ, выполненных во время одного и того же визита.

Критерий исключения:

• Пациенты не должны ранее проходить терапию понатинибом или анти-FGFR (рецептор фактора роста фибробластов), включая бриваниб, BIBF1120 и E7080.
• Пациенты с другими инвазивными злокачественными новообразованиями в анамнезе, за исключением немеланомного рака кожи, локализованного рака молочной железы и локализованного рака головы и шеи, исключаются, если есть какие-либо доказательства наличия другого злокачественного новообразования в течение последнего пять лет. Пациенты также исключаются, если их предыдущее лечение рака противопоказано этой протокольной терапией.
• Исключаются пациентки, ранее получавшие лучевую терапию любой части брюшной полости или таза, КРОМЕ лечения рака эндометрия, в течение последних пяти лет. Допускается предварительное облучение при локализованном раке молочной железы, головы и шеи или кожи при условии, что оно было проведено более чем за три года до регистрации, и у пациента не было рецидива или метастатического заболевания.
• Исключаются пациенты, которые ранее получали химиотерапию по поводу любой опухоли брюшной полости или таза, КРОМЕ лечения рака эндометрия, в течение последних пяти лет. Пациенты могли пройти предшествующую адъювантную химиотерапию по поводу локализованного рака молочной железы, при условии, что она была завершена более чем за три года до регистрации, и что у пациента не было рецидива или метастатического заболевания.
• Пациенты не должны получать необходимую постоянную антитромбоцитарную терапию (аспирин >300 мг/день или клопидогрел больше или равный 75 мг/день).
• У пациентов не должно быть желудочно-кишечного кровотечения или любого другого кровотечения/кровотечения ≥ 3 степени в течение 30 дней до включения в исследование.
• У пациентов не должно быть в анамнезе плохого заживления ран, незаживающих язв или переломов костей в течение последних 3 месяцев.

• У пациентов не должно быть неконтролируемых или серьезных сердечно-сосудистых заболеваний, включая:

  • Инфаркт миокарда в течение 3 мес.
  • Неконтролируемая стенокардия в течение 3 мес.
  • Застойная сердечная недостаточность класса III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (см. Приложение B)
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД > 150 или диастолическое АД > 100 мм рт. ст. в течение 24 часов), несмотря на оптимизированную антигипертензивную терапию. АД должно быть ниже 150/100 мм рт.ст. при скрининге. Субъектов с артериальной гипертензией в анамнезе, получающих лечение блокаторами кальциевых каналов, которые являются ингибиторами CYP3A4, перед включением в исследование следует заменить на альтернативный антигипертензивный препарат.
  • История инсульта, ТИА или другого ишемического события ЦНС
  • Сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии, кроме бета-блокаторов или дигоксина
  • До терапии фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≤ 50%
  • Клапанная болезнь сердца ≥ 2 степени
• У пациентов не должно быть серьезного неконтролируемого медицинского расстройства или активной инфекции, которые могли бы ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию или контроль над которой может быть поставлен под угрозу осложнениями этой терапии.
• У пациентов не должно быть каких-либо ранее существовавших аномалий щитовидной железы с функцией щитовидной железы, которые не могут поддерживаться в пределах установленного нормального диапазона с помощью лекарств.
• У пациентов не должно быть гипонатриемии (натрий < 130 мЭкв/л).
• У пациентов не должно быть активного/известного ВИЧ, гепатита В или гепатита С.
• Пациенты не должны иметь известных метастазов в головной мозг. Пациенты с известными метастазами в головной мозг будут исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• У пациентов не должно быть в анамнезе аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу понатинибу или другим агентам, использованным в этом исследовании.
• Пациенты не должны быть беременными или кормящими.
• У пациентов не должно быть невылеченного синдрома мальабсорбции.
• Пациенты не должны иметь исходный уровень калия в сыворотке < 3,5 ммоль/л (до включения в исследование для восстановления уровня калия в сыворотке выше этого уровня может быть назначена добавка калия).
• Пациенты, получающие терапевтическую антикоагулянтную терапию варфарином, будут исключены. Пациенты, переведенные на антикоагулянтную терапию гепариновым соединением, будут допущены при условии, что ПВ МНО ≤ 1,5.

• Пациенты с:

  1. Анамнез острого панкреатита в течение 1 года исследования или хронический панкреатит в анамнезе
  2. История злоупотребления алкоголем
  3. Неконтролируемая гипертриглицеридемия в анамнезе (триглицериды > 450 мг/дл)
• Женщины и меньшинства

Учреждения-участники не будут исключать потенциальных испытуемых из участия в этом или любом другом исследовании исключительно на основании этнического происхождения или социально-экономического статуса. Будут предприняты все попытки включить всех подходящих пациентов в этот протокол и, следовательно, решить задачи исследования в популяции пациентов, представляющей всю популяцию рака эндометрия, которую лечат участвующие учреждения.