Ponatinib en el tratamiento del carcinoma de endometrio recurrente o persistente con mutación positiva de FGFR

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma endometrial recurrente o persistente que sea refractario a la terapia curativa o tratamientos establecidos. Se requiere confirmación histológica del tumor primario original. Los pacientes con los siguientes tipos histológicos de células epiteliales son elegibles: adenocarcinoma endometrioide.
• Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible. La enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (dimensión más larga que se registrará). Cada lesión debe ser ≥ 20 mm cuando se mide con técnicas convencionales, incluida la palpación, la radiografía simple, la TC y la RM, o ≥ 10 mm cuando se mide mediante TC helicoidal.

Los pacientes deben tener al menos una "lesión diana" que se utilizará para evaluar la respuesta en este protocolo según lo definido por RECIST 1.1 (Sección 11.1). Los tumores dentro de un campo previamente irradiado se designarán como lesiones "no objetivo" a menos que se documente la progresión o se obtenga una biopsia para confirmar la persistencia al menos 90 días después de completar la radioterapia.

• Los pacientes deben tener una mutación activadora de FGFR2 documentada en una biopsia primaria, recurrente o metastásica. Más del 90% de las mutaciones de FGFR2 ocurren en 7 codones. Las mutaciones activadoras se definen como los puntos críticos conocidos de FGFR2 en S252W, P253R, S373C, Y376C, C383R, N550K, N550H, K660E.
• Los pacientes que han recibido uno o dos regímenes anteriores deben tener un estado funcional GOG de 0, 1 o 2. Los pacientes que han recibido tres regímenes anteriores deben tener un estado funcional GOG de 0 o 1.
• Los pacientes deben tener ≥ 18 años de edad.
• Los pacientes deben poder tragar los comprimidos.
• Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de una cirugía, radioterapia o quimioterapia recientes.
• Los pacientes deben estar libres de infección activa que requiera antibióticos (con la excepción de UTI no complicada).
• Cualquier terapia hormonal dirigida al tumor maligno debe suspenderse al menos una semana antes del registro.
• Cualquier otra terapia previa dirigida al tumor maligno, incluidos los agentes inmunológicos, debe suspenderse al menos tres semanas antes del registro.
• Las pacientes deben haber tenido al menos un régimen quimioterapéutico previo para el manejo del carcinoma de endometrio. La quimioterapia administrada junto con la radiación primaria como radiosensibilizador se contará como un régimen de quimioterapia sistémica. Los pacientes pueden haber recibido compuestos antiangiogénicos anteriormente (es decir, bevacizumab).

Las pacientes pueden recibir, pero no están obligadas a recibir, hasta dos regímenes citotóxicos adicionales para el tratamiento de la enfermedad endometrial recurrente o persistente de acuerdo con la siguiente definición:

Los regímenes citotóxicos incluyen cualquier agente que se dirija al aparato genético y/o mitótico de las células en división, lo que da como resultado una toxicidad limitante de la dosis para la médula ósea y/o la mucosa gastrointestinal.

• Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea definida como:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mcl
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcl
  • Hemoglobina > 9 g/dl

• Los pacientes deben tener una función renal adecuada definida como:

  • Creatinina ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)

• La proteinuria debe ser ≤ 3+ por tira reactiva al inicio del estudio. Si la tira reactiva de orina es > 3+, se debe realizar un nivel de proteína de 24 horas. El nivel de proteínas de 24 horas debe ser ≤ 3,5 g/24 horas.

• Los pacientes deben tener una función hepática adecuada definida como:

  • Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN
  • AST (SGOT), ALT (SGPT) y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN
  • Albúmina ≥ 2,5 g/dl

• Los pacientes deben tener una función neurológica adecuada definida como:

  • Neuropatía (sensorial y motora) ≤ grado 1

• Los pacientes deben tener parámetros de coagulación sanguínea adecuados definidos como:

  • PT tal que el índice internacional normalizado (INR) es ≤ 1,5

Los pacientes que reciben warfarina terapéutica están excluidos del ensayo; Se permite la anticoagulación con heparina o un compuesto similar a la heparina siempre que el INR del TP del paciente sea ≤ 1,5.

• Los pacientes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un consentimiento informado aprobado y una autorización que permita la divulgación de información de salud personal.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada 48 horas antes de la primera dosis y estar practicando un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante al menos 3 meses después de recibir el tratamiento final de ponatinib. La anticoncepción eficaz se define como método hormonal o de barrera, o abstinencia.
• Los pacientes deben tener un electrocardiograma de referencia completado antes del ingreso al estudio con QTc ≤ 450 mseg. Se debe repetir el ECG de referencia si se encuentra que el QTc es > 450 mseg. QTc NO debe ser > 450 ms en ambos ECG realizados durante la misma visita.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no deben haber recibido terapia previa con ponatinib o terapia anti-FGFR (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos), incluidos brivanib, BIBF1120 y E7080.
• Los pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas invasivas, con la excepción de cáncer de piel no melanoma, cáncer de mama localizado y cáncer localizado de cabeza y cuello, se excluyen si existe evidencia de que la otra neoplasia maligna estuvo presente en el último cinco años. Los pacientes también están excluidos si su tratamiento previo contra el cáncer contraindica esta terapia de protocolo.
• Quedan excluidas las pacientes que hayan recibido radioterapia previa en cualquier parte de la cavidad abdominal o de la pelvis QUE NO SEA para el tratamiento del cáncer de endometrio en los últimos cinco años. Se permite la radiación previa para el cáncer localizado de mama, cabeza y cuello o piel, siempre que se haya completado más de tres años antes del registro y el paciente permanezca libre de enfermedad recurrente o metastásica.
• Se excluyen las pacientes que hayan recibido quimioterapia previa por cualquier tumor abdominal o pélvico DISTINTO del tratamiento del cáncer de endometrio en los últimos cinco años. Los pacientes pueden haber recibido quimioterapia adyuvante previa para el cáncer de mama localizado, siempre que se haya completado más de tres años antes del registro y que el paciente permanezca libre de enfermedad recurrente o metastásica.
• Los pacientes no deben estar bajo terapia antiplaquetaria crónica requerida (aspirina > 300 mg/día o clopidogrel mayor o igual a 75 mg/día).
• Los pacientes no deben tener ninguna hemorragia gastrointestinal ni ninguna otra hemorragia/evento hemorrágico ≥ grado 3 en los 30 días anteriores al ingreso al estudio.
• Los pacientes no deben tener antecedentes de mala cicatrización de heridas, úlceras que no cicatrizan o fracturas óseas en los últimos 3 meses.

• Los pacientes no deben tener enfermedades cardiovasculares significativas o no controladas, incluidas:

  • Infarto de miocardio dentro de los 3 meses
  • Angina no controlada en 3 meses
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA) (consulte el Apéndice B)
  • Hipertensión no controlada (PA sistólica > 150 o PA diastólica > 100 mmHg durante 24 horas) a pesar de la terapia antihipertensiva optimizada. La PA debe estar por debajo de 150/100 mmHg en la selección. Los sujetos con antecedentes de hipertensión que están recibiendo tratamiento con bloqueadores de los canales de calcio que son inhibidores de CYP3A4 deben cambiar a un medicamento antihipertensivo alternativo antes de ingresar al estudio.
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular, AIT u otro evento isquémico del SNC
  • Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes o digoxina
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) antes de la terapia ≤ 50 %
  • Cardiopatía valvular ≥ grado 2
• Los pacientes no deben tener un trastorno médico grave no controlado o una infección activa que pueda afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o cuyo control pueda verse comprometido por las complicaciones de esta terapia.
• Los pacientes no deben tener ninguna anomalía tiroidea preexistente con función tiroidea que no pueda mantenerse en el rango normal institucional con medicación.
• Los pacientes no deben tener hiponatremia (sodio < 130 mEq/L).
• Los pacientes no deben tener VIH activo/conocido, hepatitis B o hepatitis C.
• Los pacientes no deben tener metástasis cerebrales conocidas. Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas serán excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Los pacientes no deben tener antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ponatinib u otros agentes utilizados en este estudio.
• Los pacientes no deben estar embarazadas o amamantando.
• Los pacientes no deben tener síndrome de malabsorción no tratado.
• Los pacientes no deben tener un nivel basal de potasio sérico < 3,5 mmol/l (se pueden administrar suplementos de potasio para restaurar el potasio sérico por encima de este nivel antes del ingreso al estudio).
• Se excluirán los pacientes con anticoagulación terapéutica con warfarina. Los pacientes convertidos a la anticoagulación con un compuesto de heparina se permitirán siempre que el PT INR sea ≤ 1,5.

• Pacientes con:

  1. Antecedentes de pancreatitis aguda en el año anterior al estudio o antecedentes de pancreatitis crónica
  2. Historial de abuso de alcohol
  3. Antecedentes de hipertrigliceridemia no controlada (triglicéridos > 450 mg/dL)
• Mujeres y Minorías

Las instituciones participantes no excluirán a los sujetos potenciales de participar en este o cualquier estudio únicamente sobre la base del origen étnico o el nivel socioeconómico. Se hará todo lo posible para incluir a todas las pacientes elegibles en este protocolo y, por lo tanto, abordar los objetivos del estudio en una población de pacientes representativa de toda la población con cáncer de endometrio tratada por las instituciones participantes.