Ponatinib i behandling av FGFR-mutasjon Positivt tilbakevendende eller vedvarende endometriekarsinom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha tilbakevendende eller vedvarende endometriekarsinom som er motstandsdyktig mot kurativ terapi eller etablerte behandlinger. Histologisk bekreftelse av den opprinnelige primærtumoren er nødvendig. Pasienter med følgende histologiske epitelcelletyper er kvalifisert: endometrioid adenokarsinom.
• Alle pasienter skal ha målbar sykdom. Målbar sykdom er definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (den lengste dimensjonen som skal registreres). Hver lesjon må være ≥ 20 mm målt med konvensjonelle teknikker, inkludert palpasjon, vanlig røntgen, CT og MR, eller ≥ 10 mm målt med spiral-CT.

Pasienter må ha minst én "mållesjon" som skal brukes til å vurdere respons på denne protokollen som definert av RECIST 1.1 (avsnitt 11.1). Tumorer innenfor et tidligere bestrålt felt vil bli utpekt som "ikke-mål" lesjoner med mindre progresjon er dokumentert eller en biopsi oppnås for å bekrefte persistens minst 90 dager etter fullført strålebehandling.

• Pasienter må ha en dokumentert FGFR2-aktiverende mutasjon enten på primær, tilbakevendende eller metastatisk biopsi. Over 90 % av FGFR2-mutasjonene forekommer ved 7 kodoner. Aktiverende mutasjoner er definert som kjente FGFR2-hotspots ved S252W, P253R, S373C, Y376C, C383R, N550K, N550H, K660E.
• Pasienter som har mottatt ett eller to tidligere regimer må ha en GOG Performance Status på 0, 1 eller 2. Pasienter som har mottatt tre tidligere regimer må ha en GOG Performance Status på 0 eller 1.
• Pasienter må være ≥ 18 år.
• Pasienter må kunne svelge tabletter.
• Pasienter må ha kommet seg etter effekten av nylig kirurgi, strålebehandling eller kjemoterapi.
• Pasienter bør være fri for aktiv infeksjon som krever antibiotika (med unntak av ukomplisert UVI).
• Eventuell hormonbehandling rettet mot den ondartede svulsten må seponeres minst en uke før registrering.
• All annen tidligere behandling rettet mot den ondartede svulsten, inkludert immunologiske midler, må seponeres minst tre uker før registrering.
• Pasienter må ha hatt minst ett tidligere kjemoterapeutisk regime for behandling av endometriekarsinom. Kjemoterapi administrert i forbindelse med primær stråling som radiosensibilisator vil bli regnet som et systemisk kjemoterapiregime. Pasienter kan ha mottatt tidligere anti-angiogene forbindelser (dvs. bevacizumab).

Pasienter har lov til å motta, men er ikke pålagt å motta, opptil to ekstra cytotoksiske regimer for behandling av tilbakevendende eller vedvarende endometriesykdom i henhold til følgende definisjon:

Cytotoksiske regimer inkluderer ethvert middel som retter seg mot det genetiske og/eller mitotiske apparatet til delende celler, noe som resulterer i dosebegrensende toksisitet til benmargen og/eller gastrointestinale slimhinner.

• Pasienter må ha tilstrekkelig benmargsfunksjon definert som:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mcl
  • Blodplater ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobin > 9 g/dl

• Pasienter må ha tilstrekkelig nyrefunksjon definert som:

  • Kreatinin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)

• Proteinuri må være ≤ 3+ med peilepinne ved baseline. Hvis urinpeilepinnen er > 3+, må det utføres et 24-timers proteinnivå. 24-timers proteinnivået må være ≤ 3,5 g/24 timer.

• Pasienter må ha tilstrekkelig leverfunksjon definert som:

  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • AST (SGOT), ALT (SGPT) og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN
  • Albumin ≥ 2,5 g/dl

• Pasienter må ha tilstrekkelig nevrologisk funksjon definert som:

  • Nevropati (sensorisk og motorisk) ≤ grad 1

• Pasienter må ha tilstrekkelige blodkoagulasjonsparametere definert som:

  • PT slik at internasjonalt normalisert forhold (INR) er ≤ 1,5

Pasienter på terapeutisk warfarin er ekskludert fra forsøk; antikoagulasjon med heparin eller heparinlignende forbindelse er tillatt forutsatt at pasientens PT INR er ≤ 1,5.

• Pasienter må kunne forstå og være villige til å signere et godkjent informert samtykke og autorisasjon som tillater utlevering av personlig helseinformasjon.
• Pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest utført 48 timer før første dose og praktisere en effektiv form for prevensjon under studien og i minst 3 måneder etter å ha mottatt den siste behandlingen med ponatinib. Effektiv prevensjon er definert som hormonell eller barrieremetode, eller abstinens.
• Pasienter må ha fullført et baseline-elektrokardiogram før studiestart med QTc ≤ 450 msek. Baseline EKG bør gjentas hvis QTc er funnet å være > 450 msek. QTc må IKKE være > 450 msek på begge EKGene utført under samme besøk.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter må ikke ha hatt tidligere behandling med ponatinib eller anti-FGFR (fibroblastvekstfaktorreseptor) behandling inkludert brivanib, BIBF1120 og E7080.
• Pasienter med en historie med andre invasive maligniteter, med unntak av ikke-melanom hudkreft, lokalisert brystkreft og lokalisert kreft i hode og nakke, ekskluderes dersom det er tegn på at den andre maligniteten er tilstede innen den siste fem år. Pasienter er også ekskludert dersom deres tidligere kreftbehandling kontraindiserer denne protokollbehandlingen.
• Pasienter som tidligere har mottatt strålebehandling til noen del av bukhulen eller bekkenet ANNET ENN for behandling av endometriekreft i løpet av de siste fem årene er ekskludert. Forutgående stråling for lokalisert kreft i bryst, hode og nakke eller hud er tillatt, forutsatt at den ble gjennomført mer enn tre år før registrering, og pasienten forblir fri for tilbakevendende eller metastatisk sykdom.
• Pasienter som tidligere har mottatt kjemoterapi for en hvilken som helst abdominal eller bekkensvulst ANNET ENN for behandling av endometriekreft i løpet av de siste fem årene er ekskludert. Pasienter kan ha mottatt tidligere adjuvant kjemoterapi for lokalisert brystkreft, forutsatt at den ble gjennomført mer enn tre år før registrering, og at pasienten forblir fri for tilbakevendende eller metastatisk sykdom.
• Pasienter må ikke ha nødvendig kronisk anti-blodplatebehandling (aspirin >300 mg/dag, eller klopidogrel større enn eller lik 75 mg/dag).
• Pasienter må ikke ha noen gastrointestinal blødning eller noen annen blødning/blødningshendelse ≥ grad 3 innen 30 dager før studiestart.
• Pasienter må ikke ha en historie med dårlig sårtilheling, ikke-helende sår eller benbrudd i løpet av de siste 3 månedene.

• Pasienter må ikke ha ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert:

  • Hjerteinfarkt innen 3 måneder
  • Ukontrollert angina innen 3 måneder
  • Klasse III-IV New York Heart Association (NYHA) kongestiv hjertesvikt (se vedlegg B)
  • Ukontrollert hypertensjon (systolisk BP > 150 eller diastolisk BP > 100 mmHg i 24 timer) til tross for optimalisert antihypertensiv behandling. BP må være under 150/100 mmHg ved screening. Personer med hypertensjon i anamnesen som får behandling med kalsiumkanalblokkere som er CYP3A4-hemmere, bør byttes til en alternativ antihypertensiv medisin før studiestart
  • Anamnese med hjerneslag, TIA eller annen iskemisk hendelse i CNS
  • Hjertearytmier som krever annen antiarytmisk behandling enn betablokkere eller digoksin
  • Førbehandling venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤ 50 %
  • Valvulær hjertesykdom ≥ grad 2
• Pasienter må ikke ha en alvorlig ukontrollert medisinsk lidelse eller aktiv infeksjon som vil svekke pasientens evne til å motta protokollbehandling eller hvis kontroll kan bli satt i fare av komplikasjonene til denne behandlingen.
• Pasienter må ikke ha noen pre-eksisterende skjoldbruskkjertelavvik med skjoldbruskfunksjon som ikke kan opprettholdes i institusjonens normalområde med medisiner.
• Pasienter må ikke ha hyponatremi (natrium < 130mEq/L).
• Pasienter må ikke ha aktiv/kjent HIV, Hepatitt B eller Hepatitt C.
• Pasienter skal ikke ha kjente hjernemetastaser. Pasienter med kjente hjernemetastaser vil bli ekskludert fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Pasienter må ikke ha en historie med allergiske reaksjoner knyttet til forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ponatinib eller andre midler brukt i denne studien.
• Pasienter må ikke være gravide eller ammende.
• Pasienter må ikke ha ubehandlet malabsorpsjonssyndrom.
• Pasienter må ikke ha baseline serumkalium < 3,5 mmol/L (kaliumtilskudd kan gis for å gjenopprette serumkalium over dette nivået før studiestart).
• Pasienter på terapeutisk warfarinantikoagulasjon vil bli ekskludert. Pasienter konvertert til antikoagulasjon med en heparinforbindelse vil bli tillatt forutsatt at PT INR er ≤ 1,5.

• Pasienter med:

  1. Historie med akutt pankreatitt innen 1 års studie eller historie med kronisk pankreatitt
  2. Historie om alkoholmisbruk
  3. Anamnese med ukontrollert hypertriglyseridemi (triglyserider > 450 mg/dL)
• Kvinner og minoriteter

Deltakende institusjoner vil ikke utelukke potensielle forsøkspersoner fra å delta i denne eller noen studie utelukkende på grunnlag av etnisk opprinnelse eller sosioøkonomisk status. Ethvert forsøk vil bli gjort for å legge inn alle kvalifiserte pasienter i denne protokollen og derfor adressere studiemålene i en pasientpopulasjon som er representativ for hele endometriekreftpopulasjonen behandlet av deltakende institusjoner.