Ponatinib bei der Behandlung von FGFR-mutationspositivem rezidivierendem oder persistierendem Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein rezidivierendes oder persistierendes Endometriumkarzinom haben, das auf eine kurative Therapie oder etablierte Behandlungen nicht anspricht. Eine histologische Bestätigung des ursprünglichen Primärtumors ist erforderlich. Geeignet sind Patienten mit den folgenden histologischen Epithelzelltypen: Endometrioides Adenokarzinom.
• Alle Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben. Eine messbare Krankheit ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längste zu erfassende Dimension) genau gemessen werden kann. Jede Läsion muss ≥ 20 mm sein, wenn sie mit herkömmlichen Techniken gemessen wird, einschließlich Palpation, Röntgen, CT und MRT, oder ≥ 10 mm, wenn sie mit Spiral-CT gemessen wird.

Patienten müssen mindestens eine „Zielläsion“ haben, um das Ansprechen auf dieses Protokoll gemäß RECIST 1.1 (Abschnitt 11.1) beurteilen zu können. Tumoren innerhalb eines zuvor bestrahlten Feldes werden als „Nichtzielläsionen“ bezeichnet, es sei denn, ein Fortschreiten wird dokumentiert oder eine Biopsie wird durchgeführt, um die Persistenz mindestens 90 Tage nach Abschluss der Strahlentherapie zu bestätigen.

• Patienten müssen eine dokumentierte FGFR2-aktivierende Mutation entweder bei der primären, rezidivierenden oder metastatischen Biopsie aufweisen. Über 90 % der FGFR2-Mutationen treten an 7 Codons auf. Aktivierende Mutationen werden als die bekannten FGFR2-Hotspots bei S252W, P253R, S373C, Y376C, C383R, N550K, N550H, K660E definiert.
• Patienten, die eine oder zwei vorherige Therapien erhalten haben, müssen einen GOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2 haben. Patienten, die drei vorherige Therapien erhalten haben, müssen einen GOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben.
• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
• Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken.
• Die Patienten müssen sich von den Auswirkungen einer kürzlich erfolgten Operation, Strahlentherapie oder Chemotherapie erholt haben.
• Die Patienten sollten keine aktive Infektion haben, die Antibiotika erfordert (mit Ausnahme einer unkomplizierten Harnwegsinfektion).
• Eine gegen den bösartigen Tumor gerichtete Hormontherapie muss mindestens eine Woche vor der Registrierung abgesetzt werden.
• Jede andere vorherige Therapie gegen den bösartigen Tumor, einschließlich immunologischer Wirkstoffe, muss mindestens drei Wochen vor der Registrierung abgesetzt werden.
• Die Patienten müssen zuvor mindestens eine Chemotherapie zur Behandlung des Endometriumkarzinoms erhalten haben. Eine in Verbindung mit einer Primärbestrahlung als Strahlensensibilisator verabreichte Chemotherapie wird als systemische Chemotherapie gezählt. Die Patienten haben möglicherweise zuvor antiangiogene Präparate (z. B. Bevacizumab) erhalten.

Patienten dürfen, müssen aber nicht, bis zu zwei zusätzliche zytotoxische Therapien zur Behandlung wiederkehrender oder anhaltender Endometriumerkrankungen gemäß der folgenden Definition erhalten:

Zytotoxische Therapien umfassen alle Wirkstoffe, die auf den genetischen und/oder mitotischen Apparat sich teilender Zellen abzielen und zu einer dosislimitierenden Toxizität für das Knochenmark und/oder die Magen-Darm-Schleimhaut führen.

• Patienten müssen über eine ausreichende Knochenmarkfunktion verfügen, definiert als:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mcl
  • Thrombozyten ≥ 100.000/mcl
  • Hämoglobin > 9 g/dl

• Die Patienten müssen über eine ausreichende Nierenfunktion verfügen, definiert als:

  • Kreatinin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)

• Die Proteinurie muss laut Teststreifen zu Studienbeginn ≤ 3+ sein. Liegt der Urinmessstab bei > 3+, muss eine 24-Stunden-Proteinbestimmung durchgeführt werden. Der 24-Stunden-Proteingehalt muss ≤ 3,5 g/24 Stunden betragen.

• Die Patienten müssen über eine ausreichende Leberfunktion verfügen, definiert als:

  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • AST (SGOT), ALT (SGPT) und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN
  • Albumin ≥ 2,5 g/dl

• Die Patienten müssen über eine ausreichende neurologische Funktion verfügen, definiert als:

  • Neuropathie (sensorisch und motorisch) ≤ Grad 1

• Patienten müssen über angemessene Blutgerinnungsparameter verfügen, die wie folgt definiert sind:

  • PT so, dass das International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 ist

Patienten, die therapeutisches Warfarin einnehmen, sind von der Studie ausgeschlossen; Eine Antikoagulation mit einem Heparin oder einer heparinähnlichen Verbindung ist zulässig, sofern der PT INR des Patienten ≤ 1,5 ist.

• Patienten müssen in der Lage sein, eine genehmigte Einverständniserklärung und Genehmigung zu unterzeichnen, die die Offenlegung persönlicher Gesundheitsinformationen erlaubt, und bereit sein, diese zu unterzeichnen.
• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss 48 Stunden vor der ersten Dosis ein negativer Serumschwangerschaftstest durchgeführt werden und sie müssen während der Studie und für mindestens 3 Monate nach Erhalt der letzten Behandlung mit Ponatinib eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden. Eine wirksame Empfängnisverhütung wird als hormonelle oder Barrieremethode oder Abstinenz definiert.
• Bei den Patienten muss vor Studienbeginn ein Basis-Elektrokardiogramm mit einem QTc ≤ 450 ms erstellt werden. Das Basis-EKG sollte wiederholt werden, wenn festgestellt wird, dass die QTc > 450 ms beträgt. QTc darf bei beiden EKGs, die während desselben Besuchs durchgeführt wurden, NICHT > 450 ms sein.

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten dürfen zuvor keine Therapie mit Ponatinib oder einer Anti-FGFR-Therapie (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor) einschließlich Brivanib, BIBF1120 und E7080 erhalten haben.
• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer invasiver bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, lokalisiertem Brustkrebs und lokalisiertem Kopf-Hals-Krebs, werden ausgeschlossen, wenn es Hinweise darauf gibt, dass die andere bösartige Erkrankung innerhalb der letzten Erkrankung vorliegt 5 Jahre. Patienten sind auch ausgeschlossen, wenn ihre vorherige Krebsbehandlung diese Protokolltherapie kontraindiziert.
• Patienten, die in den letzten fünf Jahren zuvor eine Strahlentherapie an irgendeinem Teil der Bauchhöhle oder des Beckens erhalten haben, AUSSER zur Behandlung von Endometriumkarzinom, sind ausgeschlossen. Eine vorherige Bestrahlung bei lokalisiertem Brust-, Kopf- und Halskrebs oder Hautkrebs ist zulässig, sofern die Bestrahlung mehr als drei Jahre vor der Registrierung abgeschlossen wurde und der Patient weiterhin frei von rezidivierenden oder metastasierenden Erkrankungen ist.
• Patienten, die in den letzten fünf Jahren zuvor eine Chemotherapie wegen eines Bauch- oder Beckentumors erhalten haben, AUSSER zur Behandlung von Endometriumkarzinom, sind ausgeschlossen. Patienten können zuvor eine adjuvante Chemotherapie gegen lokalisierten Brustkrebs erhalten haben, sofern diese mehr als drei Jahre vor der Registrierung abgeschlossen wurde und die Patientin weiterhin frei von rezidivierenden oder metastasierenden Erkrankungen ist.
• Die Patienten dürfen nicht die erforderliche chronische Thrombozytenaggregationshemmung erhalten (Aspirin > 300 mg/Tag oder Clopidogrel größer oder gleich 75 mg/Tag).
• Bei den Patienten dürfen innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn keine Magen-Darm-Blutungen oder andere Blutungen/Blutungen ≥ Grad 3 auftreten.
• Bei den Patienten darf in den letzten 3 Monaten keine schlechte Wundheilung, nicht heilende Geschwüre oder Knochenbrüche aufgetreten sein.

• Die Patienten dürfen keine unkontrollierte oder schwerwiegende Herz-Kreislauf-Erkrankung haben, einschließlich:

  • Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten
  • Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten
  • Herzinsuffizienz der Klasse III–IV der New York Heart Association (NYHA) (siehe Anhang B)
  • Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 150 oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg für 24 Stunden) trotz optimierter blutdrucksenkender Therapie. Der Blutdruck muss beim Screening unter 150/100 mmHg liegen. Patienten mit Bluthochdruck in der Vorgeschichte, die mit Kalziumkanalblockern behandelt werden, die CYP3A4-Inhibitoren sind, sollten vor Studienbeginn auf ein alternatives blutdrucksenkendes Medikament umgestellt werden
  • Vorgeschichte eines Schlaganfalls, einer TIA oder eines anderen ischämischen Ereignisses im ZNS
  • Herzrhythmusstörungen, die eine andere antiarrhythmische Therapie als Betablocker oder Digoxin erfordern
  • Ejektionsfraktion des linken Ventrikels (LVEF) vor der Therapie ≤ 50 %
  • Herzklappenerkrankung ≥ Grad 2
• Die Patienten dürfen nicht an einer schwerwiegenden unkontrollierten medizinischen Störung oder aktiven Infektion leiden, die die Fähigkeit des Patienten, eine Protokolltherapie zu erhalten, beeinträchtigen würde oder dessen Kontrolle durch die Komplikationen dieser Therapie gefährdet sein könnte.
• Die Patienten dürfen keine vorbestehende Schilddrüsenanomalie haben, deren Schilddrüsenfunktion mit Medikamenten nicht im institutionellen Normalbereich gehalten werden kann.
• Die Patienten dürfen keine Hyponatriämie haben (Natrium < 130 mEq/L).
• Die Patienten dürfen kein aktives/bekanntes HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus haben.
• Bei den Patienten dürfen keine Hirnmetastasen bekannt sein. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen werden von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Beurteilung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse erschweren würde.
• Bei den Patienten dürfen in der Vergangenheit keine allergischen Reaktionen aufgetreten sein, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Ponatinib oder andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Die Patienten dürfen nicht schwanger sein oder stillen.
• Die Patienten dürfen kein unbehandeltes Malabsorptionssyndrom haben.
• Bei den Patienten darf der Serumkaliumwert zu Beginn nicht < 3,5 mmol/l sein (vor Studienbeginn kann eine Kaliumergänzung verabreicht werden, um den Serumkaliumspiegel über diesem Wert wiederherzustellen).
• Patienten unter therapeutischer Warfarin-Antikoagulation werden ausgeschlossen. Patienten, die auf eine Antikoagulation mit einer Heparinverbindung umgestellt werden, werden zugelassen, sofern der PT INR ≤ 1,5 beträgt.

• Patienten mit:

  1. Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb eines Studienjahres oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis
  2. Geschichte des Alkoholmissbrauchs
  3. Vorgeschichte einer unkontrollierten Hypertriglyceridämie (Triglyceride > 450 mg/dl)
• Frauen und Minderheiten

Die teilnehmenden Institutionen werden potenzielle Probanden nicht allein aufgrund ihrer ethnischen Herkunft oder ihres sozioökonomischen Status von der Teilnahme an dieser oder einer anderen Studie ausschließen. Es wird jeder Versuch unternommen, alle geeigneten Patienten in dieses Protokoll aufzunehmen und somit die Studienziele in einer Patientenpopulation zu erreichen, die repräsentativ für die gesamte Endometriumkarzinompopulation ist, die von teilnehmenden Institutionen behandelt wird.