Ponatinib nel trattamento del carcinoma endometriale ricorrente o persistente positivo alla mutazione FGFR

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma endometriale ricorrente o persistente, refrattario alla terapia curativa o ai trattamenti consolidati. È richiesta la conferma istologica del tumore primario originale. Sono ammissibili i pazienti con i seguenti tipi di cellule epiteliali istologiche: adenocarcinoma endometrioide.
• Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile. La malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (dimensione più lunga da registrare). Ciascuna lesione deve essere ≥ 20 mm se misurata con tecniche convenzionali, tra cui palpazione, radiografia diretta, TC e RM, o ≥ 10 mm se misurata mediante TC spirale.

I pazienti devono avere almeno una "lesione bersaglio" da utilizzare per valutare la risposta su questo protocollo come definito da RECIST 1.1 (sezione 11.1). I tumori all'interno di un campo precedentemente irradiato saranno designati come lesioni "non bersaglio" a meno che non sia documentata la progressione o si ottenga una biopsia per confermare la persistenza almeno 90 giorni dopo il completamento della radioterapia.

• I pazienti devono avere una mutazione attivante FGFR2 documentata alla biopsia primaria, ricorrente o metastatica. Oltre il 90% delle mutazioni FGFR2 si verificano a 7 codoni. Le mutazioni attivanti sono definite come gli hotspot FGFR2 noti a S252W, P253R, S373C, Y376C, C383R, N550K, N550H, K660E.
• I pazienti che hanno ricevuto uno o due regimi precedenti devono avere un Performance Status GOG pari a 0, 1 o 2. I pazienti che hanno ricevuto tre regimi precedenti devono avere un Performance Status GOG pari a 0 o 1.
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni.
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse.
• I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti di recenti interventi chirurgici, radioterapia o chemioterapia.
• I pazienti devono essere liberi da infezioni attive che richiedano antibiotici (ad eccezione delle IVU non complicate).
• Qualsiasi terapia ormonale diretta al tumore maligno deve essere interrotta almeno una settimana prima della registrazione.
• Qualsiasi altra terapia precedente diretta al tumore maligno, compresi gli agenti immunologici, deve essere interrotta almeno tre settimane prima della registrazione.
• I pazienti devono aver avuto almeno un precedente regime chemioterapico per la gestione del carcinoma dell'endometrio. La chemioterapia somministrata in concomitanza con la radiazione primaria come radiosensibilizzante verrà conteggiata come regime di chemioterapia sistemica. I pazienti possono aver ricevuto in precedenza composti anti-angiogenici (ad es. bevacizumab).

Le pazienti possono ricevere, ma non sono obbligate a ricevere, fino a due regimi citotossici aggiuntivi per la gestione della malattia endometriale ricorrente o persistente secondo la seguente definizione:

I regimi citotossici includono qualsiasi agente che ha come bersaglio l'apparato genetico e/o mitotico delle cellule in divisione, con conseguente tossicità dose-limitante per il midollo osseo e/o la mucosa gastrointestinale.

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo definita come:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mcl
  • Piastrine ≥ 100.000/mcl
  • Emoglobina > 9 g/dl

• I pazienti devono avere una funzionalità renale adeguata definita come:

  • Creatinina ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN)

• La proteinuria deve essere ≤ 3+ secondo il dipstick al basale. Se il dipstick urinario è > 3+, deve essere eseguito un livello proteico delle 24 ore. Il livello di proteine ​​nelle 24 ore deve essere ≤ 3,5 g/24 ore.

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità epatica definita come:

  • Bilirubina ≤ 1,5 x ULN
  • AST (SGOT), ALT (SGPT) e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN
  • Albumina ≥ 2,5 g/dl

• I pazienti devono avere un'adeguata funzione neurologica definita come:

  • Neuropatia (sensoriale e motoria) ≤ grado 1

• I pazienti devono avere adeguati parametri di coagulazione del sangue definiti come:

  • PT tale che il rapporto internazionale normalizzato (INR) sia ≤ 1,5

I pazienti in warfarin terapeutico sono esclusi dalla sperimentazione; l'anticoagulazione con un eparina o un composto simile all'eparina è consentita a condizione che il PT INR del paziente sia ≤ 1,5.

• I pazienti devono essere in grado di comprendere e disposti a firmare un consenso informato approvato e un'autorizzazione che consenta il rilascio di informazioni sanitarie personali.
• Le pazienti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo eseguito 48 ore prima della prima dose e praticare una forma efficace di contraccezione durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo aver ricevuto il trattamento finale di ponatinib. La contraccezione efficace è definita come metodo ormonale o di barriera o astinenza.
• I pazienti devono avere un elettrocardiogramma al basale completato prima dell'ingresso nello studio con QTc ≤ 450 msec. L'ECG basale deve essere ripetuto se il QTc è > 450 msec. Il QTc NON deve essere > 450 msec su entrambi gli ECG eseguiti durante la stessa visita.

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono essere stati precedentemente sottoposti a terapia con ponatinib o terapia anti-FGFR (recettore del fattore di crescita dei fibroblasti) inclusi brivanib, BIBF1120 ed E7080.
• I pazienti con una storia di altri tumori maligni invasivi, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, del cancro localizzato della mammella e del cancro localizzato della testa e del collo, sono esclusi se vi è alcuna evidenza della presenza dell'altro tumore nell'ultimo cinque anni. I pazienti sono esclusi anche se il loro precedente trattamento antitumorale controindica questo protocollo terapeutico.
• Sono escluse le pazienti che hanno ricevuto in precedenza radioterapia in qualsiasi parte della cavità addominale o del bacino DIVERSA DA quella per il trattamento del cancro dell'endometrio negli ultimi cinque anni. È consentita una precedente radioterapia per cancro localizzato della mammella, della testa e del collo o della pelle, a condizione che sia stata completata più di tre anni prima della registrazione e che il paziente rimanga libero da malattia ricorrente o metastatica.
• Sono escluse le pazienti che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia per qualsiasi tumore addominale o pelvico DIVERSO DA quello per il trattamento del carcinoma dell'endometrio negli ultimi cinque anni. I pazienti possono aver ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante per carcinoma mammario localizzato, a condizione che sia stata completata più di tre anni prima della registrazione e che il paziente rimanga libero da malattia ricorrente o metastatica.
• I pazienti non devono essere sottoposti a terapia antipiastrinica cronica richiesta (aspirina > 300 mg/die o clopidogrel maggiore o uguale a 75 mg/die).
• I pazienti non devono avere sanguinamento gastrointestinale o qualsiasi altro evento di emorragia/sanguinamento ≥ grado 3 nei 30 giorni precedenti l'ingresso nello studio.
• I pazienti non devono avere una storia di scarsa guarigione delle ferite, ulcere non cicatrizzanti o fratture ossee negli ultimi 3 mesi.

• I pazienti non devono avere malattie cardiovascolari non controllate o significative, tra cui:

  • Infarto del miocardio entro 3 mesi
  • Angina incontrollata entro 3 mesi
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III-IV della New York Heart Association (NYHA) (vedere Appendice B)
  • Ipertensione incontrollata (pressione sistolica > 150 o pressione diastolica > 100 mmHg per 24 ore) nonostante la terapia antipertensiva ottimizzata. La pressione arteriosa deve essere inferiore a 150/100 mmHg allo screening. I soggetti con una storia di ipertensione che stanno ricevendo un trattamento con bloccanti dei canali del calcio che sono inibitori del CYP3A4 devono passare a un farmaco antipertensivo alternativo prima dell'ingresso nello studio
  • Storia di ictus, TIA o altro evento ischemico del SNC
  • Aritmie cardiache che richiedono una terapia antiaritmica diversa dai beta-bloccanti o dalla digossina
  • Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) pre-terapia ≤ 50%
  • Cardiopatia valvolare ≥ grado 2
• I pazienti non devono avere un disturbo medico grave non controllato o un'infezione attiva che comprometterebbe la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o il cui controllo potrebbe essere compromesso dalle complicazioni di questa terapia.
• I pazienti non devono avere alcuna anomalia tiroidea preesistente con funzione tiroidea che non possa essere mantenuta nell'intervallo normale istituzionale con i farmaci.
• I pazienti non devono avere iponatriemia (sodio < 130 mEq/L).
• I pazienti non devono avere HIV attivo/noto, epatite B o epatite C.
• I pazienti non devono avere metastasi cerebrali note. I pazienti con metastasi cerebrali note saranno esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi sfavorevole e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
• I pazienti non devono avere una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ponatinib o altri agenti utilizzati in questo studio.
• I pazienti non devono essere in gravidanza o in allattamento.
• I pazienti non devono avere la sindrome da malassorbimento non trattata.
• I pazienti non devono avere un potassio sierico al basale < 3,5 mmol/L (può essere somministrata un'integrazione di potassio per ripristinare il potassio sierico al di sopra di questo livello prima dell'ingresso nello studio).
• Saranno esclusi i pazienti in terapia anticoagulante con warfarin. I pazienti convertiti all'anticoagulazione con un composto di eparina saranno ammessi a condizione che il PT INR sia ≤ 1,5.

• Pazienti con:

  1. Storia di pancreatite acuta entro 1 anno dallo studio o storia di pancreatite cronica
  2. Storia di abuso di alcol
  3. Storia di ipertrigliceridemia incontrollata (trigliceridi > 450 mg/dL)
• Donne e minoranze

Le istituzioni partecipanti non escluderanno potenziali soggetti dalla partecipazione a questo oa qualsiasi altro studio esclusivamente sulla base dell'origine etnica o dello stato socioeconomico. Verrà fatto ogni tentativo per inserire tutti i pazienti idonei in questo protocollo e quindi indirizzare gli obiettivi dello studio in una popolazione di pazienti rappresentativa dell'intera popolazione di carcinoma endometriale trattata dalle istituzioni partecipanti.