Ponatinib bij de behandeling van FGFR-mutatie Positief terugkerend of aanhoudend endometriumcarcinoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten recidiverend of aanhoudend endometriumcarcinoom hebben dat ongevoelig is voor curatieve therapie of gevestigde behandelingen. Histologische bevestiging van de oorspronkelijke primaire tumor is vereist. Patiënten met de volgende histologische epitheelceltypen komen in aanmerking: endometrioïde adenocarcinoom.
• Alle patiënten moeten een meetbare ziekte hebben. Meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (de langste dimensie moet worden geregistreerd). Elke laesie moet ≥ 20 mm zijn wanneer gemeten met conventionele technieken, waaronder palpatie, gewone röntgenfoto's, CT en MRI, of ≥ 10 mm wanneer gemeten met spiraal-CT.

Patiënten moeten ten minste één "doellaesie" hebben om de respons op dit protocol te beoordelen, zoals gedefinieerd in RECIST 1.1 (paragraaf 11.1). Tumoren in een eerder bestraald veld zullen worden aangemerkt als "niet-doelwit"-laesies, tenzij progressie wordt gedocumenteerd of een biopsie wordt verkregen om persistentie te bevestigen ten minste 90 dagen na voltooiing van de bestralingstherapie.

• Patiënten moeten een gedocumenteerde FGFR2-activerende mutatie hebben, ofwel bij primaire, recidiverende of gemetastaseerde biopsie. Meer dan 90% van de FGFR2-mutaties vindt plaats op 7 codons. Activerende mutaties worden gedefinieerd als de bekende FGFR2-hotspots op S252W, P253R, S373C, Y376C, C383R, N550K, N550H, K660E.
• Patiënten die één of twee eerdere regimes hebben gekregen, moeten een GOG Performance Status van 0, 1 of 2 hebben. Patiënten die drie eerdere regimes hebben gekregen, moeten een GOG Performance Status van 0 of 1 hebben.
• Patiënten moeten ≥ 18 jaar oud zijn.
• Patiënten moeten tabletten kunnen doorslikken.
• Patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een recente operatie, radiotherapie of chemotherapie.
• Patiënten moeten vrij zijn van actieve infecties waarvoor antibiotica nodig zijn (met uitzondering van ongecompliceerde urineweginfecties).
• Elke op de kwaadaardige tumor gerichte hormonale therapie dient minimaal één week voor aanmelding te worden gestaakt.
• Elke andere eerdere therapie gericht op de kwaadaardige tumor, inclusief immunologische middelen, moet ten minste drie weken vóór registratie worden stopgezet.
• Patiënten moeten ten minste één eerder chemotherapeutisch regime hebben gehad voor de behandeling van endometriumcarcinoom. Chemotherapie toegediend in combinatie met primaire bestraling als radiosensibilisator wordt geteld als een systemisch chemotherapieregime. Patiënten hebben mogelijk eerder anti-angiogene verbindingen gekregen (d.w.z. bevacizumab).

Patiënten mogen, maar zijn niet verplicht, maximaal twee aanvullende cytotoxische regimes voor de behandeling van recidiverende of aanhoudende endometriumziekte volgens de volgende definitie:

Cytotoxische regimes omvatten elk middel dat zich richt op het genetische en/of mitotische apparaat van delende cellen, resulterend in dosisbeperkende toxiciteit voor het beenmerg en/of de gastro-intestinale mucosa.

• Patiënten moeten een adequate beenmergfunctie hebben, gedefinieerd als:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • Hemoglobine > 9 g/dl

• Patiënten moeten een adequate nierfunctie hebben, gedefinieerd als:

  • Creatinine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens normaal (ULN)

• Proteïnurie moet ≤ 3+ zijn volgens peilstok bij baseline. Als de urinepeilstok > 3+ is, moet een 24-uurs eiwitspiegel worden uitgevoerd. Het 24-uurs eiwitgehalte moet ≤ 3,5 g/24 uur zijn.

• Patiënten moeten een adequate leverfunctie hebben, gedefinieerd als:

  • Bilirubine ≤ 1,5 x ULN
  • AST (SGOT), ALT (SGPT) en alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN
  • Albumine ≥ 2,5 g/dl

• Patiënten moeten een adequate neurologische functie hebben, gedefinieerd als:

  • Neuropathie (sensorisch en motorisch) ≤ graad 1

• Patiënten moeten adequate bloedstollingsparameters hebben, gedefinieerd als:

  • PT zodanig dat de internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 is

Patiënten die therapeutisch warfarine gebruiken, zijn uitgesloten van onderzoek; antistolling met een heparine of een heparine-achtige verbinding is toegestaan ​​op voorwaarde dat de PT INR van de patiënt ≤ 1,5 is.

• Patiënten moeten een goedgekeurde geïnformeerde toestemming en autorisatie kunnen begrijpen en bereid zijn om persoonlijke gezondheidsinformatie vrij te geven.
• Bij patiënten die zwanger kunnen worden, moet 48 uur voorafgaand aan de eerste dosis een negatieve serumzwangerschapstest worden uitgevoerd en moeten zij een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na ontvangst van de laatste behandeling met ponatinib. Effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als hormonale of barrièremethode, of onthouding.
• Bij patiënten moet een baseline-elektrocardiogram worden gemaakt voordat ze aan de studie beginnen met een QTc ≤ 450 msec. Basislijn-ECG moet worden herhaald als QTc > 450 msec blijkt te zijn. QTc mag NIET > 450 msec zijn op beide ECG's die tijdens hetzelfde bezoek zijn uitgevoerd.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten mogen niet eerder zijn behandeld met ponatinib of anti-FGFR-therapie (fibroblastgroeifactorreceptor), waaronder brivanib, BIBF1120 en E7080.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van andere invasieve maligniteiten, met uitzondering van niet-melanome huidkanker, gelokaliseerde kanker van de borst en gelokaliseerde kanker van het hoofd en de nek, worden uitgesloten als er enig bewijs is dat de andere maligniteit aanwezig is binnen de laatste vijf jaar. Patiënten worden ook uitgesloten als hun eerdere kankerbehandeling een contra-indicatie vormt voor deze protocoltherapie.
• Patiënten die in de afgelopen vijf jaar eerder radiotherapie hebben ondergaan voor enig deel van de buikholte of het bekken, ANDERS DAN voor de behandeling van endometriumkanker, worden uitgesloten. Voorafgaande bestraling voor gelokaliseerde kanker van de borst, het hoofd en de nek of de huid is toegestaan, op voorwaarde dat deze meer dan drie jaar voorafgaand aan de registratie is voltooid en de patiënt vrij blijft van recidiverende of gemetastaseerde ziekte.
• Patiënten die in de afgelopen vijf jaar eerder chemotherapie hebben gekregen voor een buik- of bekkentumor ANDERS DAN voor de behandeling van endometriumkanker, worden uitgesloten. Patiënten mogen eerder adjuvante chemotherapie hebben gekregen voor gelokaliseerde borstkanker, op voorwaarde dat deze meer dan drie jaar voorafgaand aan registratie is voltooid en dat de patiënt vrij blijft van recidiverende of gemetastaseerde ziekte.
• Patiënten mogen niet de vereiste chronische bloedplaatjesaggregatieremmers krijgen (aspirine >300 mg/dag, of clopidogrel hoger dan of gelijk aan 75 mg/dag).
• Patiënten mogen geen gastro-intestinale bloedingen of andere bloedingen/bloedingen ≥ graad 3 hebben binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Patiënten mogen in de afgelopen 3 maanden geen voorgeschiedenis hebben van slechte wondgenezing, niet-genezende zweren of botbreuken.

• Patiënten mogen geen ongecontroleerde of significante cardiovasculaire aandoeningen hebben, waaronder:

  • Myocardinfarct binnen 3 maanden
  • Ongecontroleerde angina pectoris binnen 3 maanden
  • Klasse III-IV New York Heart Association (NYHA) congestief hartfalen (zie bijlage B)
  • Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 150 of diastolische bloeddruk > 100 mmHg gedurende 24 uur) ondanks geoptimaliseerde antihypertensieve therapie. De bloeddruk moet bij de screening lager zijn dan 150/100 mmHg. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hypertensie die worden behandeld met calciumantagonisten die CYP3A4-remmers zijn, moeten worden overgeschakeld op een alternatieve antihypertensieve medicatie voordat ze aan de studie beginnen
  • Geschiedenis van beroerte, TIA of andere ischemische gebeurtenis in het CZS
  • Hartritmestoornissen die andere anti-aritmica vereisen dan bètablokkers of digoxine
  • Pre-therapie Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≤ 50%
  • Hartklepaandoening ≥ graad 2
• Patiënten mogen geen ernstige ongecontroleerde medische stoornis of actieve infectie hebben die het vermogen van de proefpersoon om protocoltherapie te krijgen zou aantasten of waarvan de controle in gevaar kan komen door de complicaties van deze therapie.
• Patiënten mogen geen reeds bestaande schildklierafwijking met schildklierfunctie hebben die met medicatie niet binnen het institutionele normale bereik kan worden gehouden.
• Patiënten mogen geen hyponatriëmie hebben (natrium < 130mEq/L).
• Patiënten mogen geen actief/bekend hiv, hepatitis B of hepatitis C hebben.
• Patiënten mogen geen bekende hersenmetastasen hebben. Patiënten met bekende hersenmetastasen zullen worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ponatinib of andere middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt.
• Patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Patiënten mogen geen onbehandeld malabsorptiesyndroom hebben.
• Patiënten mogen geen baseline serumkalium van < 3,5 mmol/L hebben (kaliumsupplementen kunnen worden gegeven om het serumkalium boven dit niveau te herstellen vóór aanvang van het onderzoek).
• Patiënten die therapeutische antistolling met warfarine krijgen, worden uitgesloten. Patiënten die zijn overgeschakeld op anticoagulantia met een heparineverbinding worden toegelaten op voorwaarde dat de PT INR ≤ 1,5 is.

• Patiënten met:

  1. Voorgeschiedenis van acute pancreatitis binnen 1 jaar na studie of voorgeschiedenis van chronische pancreatitis
  2. Geschiedenis van alcoholmisbruik
  3. Geschiedenis van ongecontroleerde hypertriglyceridemie (triglyceriden > 450 mg/dL)
• Vrouwen en minderheden

Deelnemende instellingen zullen potentiële proefpersonen niet uitsluiten van deelname aan dit of enig ander onderzoek uitsluitend op basis van etnische afkomst of sociaaleconomische status. Er zal alles aan worden gedaan om alle in aanmerking komende patiënten in dit protocol op te nemen en daarom de onderzoeksdoelstellingen te adresseren in een patiëntenpopulatie die representatief is voor de gehele endometriumkankerpopulatie die wordt behandeld door deelnemende instellingen.