Ponatinib v léčbě recidivujícího nebo perzistujícího karcinomu endometria s pozitivní mutací FGFR

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít recidivující nebo přetrvávající karcinom endometria, který je refrakterní na kurativní terapii nebo zavedenou léčbu. Je nutné histologické potvrzení původního primárního nádoru. Vhodné jsou pacientky s následujícími typy histologických epiteliálních buněk: endometrioidní adenokarcinom.
• Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění. Měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší rozměr, který má být zaznamenán). Každá léze musí být ≥ 20 mm při měření konvenčními technikami, včetně palpace, prostého rentgenu, CT a MRI, nebo ≥ 10 mm při měření spirálním CT.

Pacienti musí mít alespoň jednu „cílovou lézi“, aby se mohla použít k posouzení odpovědi na tento protokol, jak je definováno v RECIST 1.1 (oddíl 11.1). Nádory v dříve ozářeném poli budou označeny jako „necílové“ léze, pokud není zdokumentována progrese nebo není provedena biopsie k potvrzení přetrvávání alespoň 90 dní po dokončení radiační terapie.

• Pacienti musí mít zdokumentovanou mutaci aktivující FGFR2 buď při primární, rekurentní nebo metastatické biopsii. Více než 90 % mutací FGFR2 se vyskytuje na 7 kodonech. Aktivační mutace jsou definovány jako známé aktivní body FGFR2 na S252W, P253R, S373C, Y376C, C383R, N550K, N550H, K660E.
• Pacienti, kteří podstoupili jeden nebo dva předchozí režimy, musí mít výkonnostní stav GOG 0, 1 nebo 2. Pacienti, kteří dostali tři předchozí režimy, musí mít výkonnostní stav GOG 0 nebo 1.
• Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let.
• Pacienti musí být schopni polykat tablety.
• Pacienti se musí zotavit z účinků nedávné operace, radioterapie nebo chemoterapie.
• Pacienti by měli být bez aktivní infekce vyžadující antibiotika (s výjimkou nekomplikované infekce močových cest).
• Jakákoli hormonální terapie zaměřená na maligní nádor musí být ukončena nejméně jeden týden před registrací.
• Jakákoli další předchozí terapie zaměřená na maligní nádor, včetně imunologických látek, musí být přerušena nejméně tři týdny před registrací.
• Pacientky musely mít alespoň jeden předchozí chemoterapeutický režim pro léčbu karcinomu endometria. Chemoterapie podávaná ve spojení s primárním zářením jako radiosenzibilizátorem bude považována za systémový chemoterapeutický režim. Pacienti mohli dříve dostávat antiangiogenní sloučeniny (tj. bevacizumab).

Pacientky mohou, ale nemusí dostávat, až dva další cytotoxické režimy pro léčbu recidivujícího nebo přetrvávajícího onemocnění endometria podle následující definice:

Cytotoxické režimy zahrnují jakékoli činidlo, které se zaměřuje na genetický a/nebo mitotický aparát dělících se buněk, což vede k toxicitě omezující dávku pro kostní dřeň a/nebo gastrointestinální sliznici.

• Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně definovanou jako:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mcl
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobin > 9 g/dl

• Pacienti musí mít adekvátní funkci ledvin definovanou jako:

  • Kreatinin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)

• Proteinurie musí být ≤ 3+ podle měrky na začátku. Pokud je močová měrka > 3+, je nutné provést 24hodinovou kontrolu hladiny proteinu. Hladina bílkovin za 24 hodin musí být ≤ 3,5 g/24 hodin.

• Pacienti musí mít adekvátní funkci jater definovanou jako:

  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • AST (SGOT), ALT (SGPT) a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN
  • Albumin ≥ 2,5 g/dl

• Pacienti musí mít adekvátní neurologické funkce definované jako:

  • Neuropatie (senzorická a motorická) ≤ 1. stupeň

• Pacienti musí mít adekvátní parametry krevní koagulace definované jako:

  • PT takový, že mezinárodní normalizovaný poměr (INR) je ≤ 1,5

Pacienti léčení warfarinem jsou ze studie vyloučeni; antikoagulace heparinem nebo sloučeninou podobnou heparinu je povolena za předpokladu, že PT INR pacienta je ≤ 1,5.

• Pacienti musí být schopni porozumět a být ochotni podepsat schválený informovaný souhlas a oprávnění povolující zveřejnění osobních zdravotních informací.
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní sérový těhotenský test provedený 48 hodin před první dávkou a musí během studie a alespoň 3 měsíce po poslední léčbě ponatinibem používat účinnou formu antikoncepce. Účinná antikoncepce je definována jako hormonální nebo bariérová metoda, případně abstinence.
• Pacienti musí mít před vstupem do studie dokončený základní elektrokardiogram s QTc ≤ 450 ms. Základní EKG by se mělo opakovat, pokud je QTc > 450 msec. QTc NESMÍ být > 450 ms na obou EKG provedených během stejné návštěvy.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nesměli mít předchozí léčbu ponatinibem nebo anti-FGFR (receptor fibroblastového růstového faktoru) včetně brivanibu, BIBF1120 a E7080.
• Pacienti s anamnézou jiných invazivních malignit, s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prsu a lokalizovaného karcinomu hlavy a krku, jsou vyloučeni, pokud existují důkazy o přítomnosti jiného zhoubného nádoru během posledního pět let. Pacienti jsou také vyloučeni, pokud jejich předchozí léčba rakoviny kontraindikuje tuto protokolární terapii.
• Pacientky, které v posledních pěti letech podstoupily radioterapii jakékoli části břišní dutiny nebo pánve JINÉ NEŽ pro léčbu karcinomu endometria, jsou vyloučeny. Předchozí ozařování pro lokalizovaný karcinom prsu, hlavy a krku nebo kůže je povoleno za předpokladu, že bylo dokončeno více než tři roky před registrací a pacient zůstává bez recidivujícího nebo metastatického onemocnění.
• Pacientky, které v posledních pěti letech podstoupily předchozí chemoterapii pro jakýkoli nádor břicha nebo pánve, NEŽ pro léčbu karcinomu endometria, jsou vyloučeny. Pacientky mohly dříve dostávat adjuvantní chemoterapii pro lokalizovaný karcinom prsu za předpokladu, že byla dokončena více než tři roky před registrací a že pacientka zůstává bez recidivujícího nebo metastatického onemocnění.
• Pacienti nesmí být na požadované chronické protidestičkové léčbě (aspirin > 300 mg/den nebo klopidogrel vyšší nebo rovný 75 mg/den).
• Pacienti nesmí mít během 30 dnů před vstupem do studie žádné gastrointestinální krvácení nebo jinou příhodu krvácení/krvácení ≥ 3. stupně.
• Pacienti nesmějí mít v průběhu posledních 3 měsíců v anamnéze špatné hojení ran, nehojící se vředy nebo zlomeniny kostí.

• Pacienti nesmí mít nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně:

  • Infarkt myokardu do 3 měsíců
  • Nekontrolovaná angina pectoris do 3 měsíců
  • Městnavé srdeční selhání třídy III-IV podle New York Heart Association (NYHA) (viz příloha B)
  • Nekontrolovaná hypertenze (systolický TK > 150 nebo diastolický TK > 100 mmHg po dobu 24 hodin) navzdory optimalizované antihypertenzní léčbě. TK musí být při screeningu pod 150/100 mmHg. Subjekty s anamnézou hypertenze, kteří jsou léčeni blokátory kalciových kanálů, které jsou inhibitory CYP3A4, by měli být před vstupem do studie převedeni na alternativní antihypertenzní léčbu
  • Anamnéza cévní mozkové příhody, TIA nebo jiné ischemické příhody CNS
  • Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu jinou než betablokátory nebo digoxin
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) před léčbou ≤ 50 %
  • Chlopenní onemocnění srdce ≥ 2. stupně
• Pacienti nesmí mít závažnou nekontrolovanou zdravotní poruchu nebo aktivní infekci, která by narušila schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo jejíž kontrola může být ohrožena komplikacemi této terapie.
• Pacienti nesmějí mít žádnou preexistující abnormalitu štítné žlázy s funkcí štítné žlázy, kterou nelze udržet v ústavním normálním rozmezí pomocí léků.
• Pacienti nesmí mít hyponatrémii (sodík < 130 mEq/l).
• Pacienti nesmí mít aktivní/známý HIV, hepatitidu B nebo hepatitidu C.
• Pacienti nesmí mít známé mozkové metastázy. Pacienti se známými mozkovými metastázami budou z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Pacienti nesmí mít v anamnéze alergické reakce přisuzované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ponatinib nebo jiná činidla použitá v této studii.
• Pacientky nesmějí být těhotné ani kojící.
• Pacienti nesmí mít neléčený malabsorpční syndrom.
• Pacienti nesmějí mít výchozí hladinu draslíku v séru < 3,5 mmol/l (před vstupem do studie lze k obnovení hladiny draslíku v séru nad tuto hladinu podat suplementaci draslíku).
• Pacienti s terapeutickou antikoagulací warfarinem budou vyloučeni. Pacienti převedení na antikoagulační léčbu heparinovou sloučeninou budou povoleni za předpokladu, že PT INR je ≤ 1,5.

• Pacienti s:

  1. Akutní pankreatitida v anamnéze do 1 roku studie nebo anamnéza chronické pankreatitidy
  2. Anamnéza zneužívání alkoholu
  3. Anamnéza nekontrolované hypertriglyceridémie (triglyceridy > 450 mg/dl)
• Ženy a menšiny

Zúčastněné instituce nevylučují potenciální subjekty z účasti v této nebo jakékoli studii pouze na základě etnického původu nebo socioekonomického postavení. Učiní se každý pokus o zařazení všech vhodných pacientek do tohoto protokolu, a proto se zaměří na cíle studie v populaci pacientek reprezentující celou populaci karcinomu endometria léčenou zúčastněnými institucemi.