普纳替尼治疗 FGFR 突变阳性复发或持续性子宫内膜癌

纳入标准：

• 患者必须患有复发性或持续性子宫内膜癌，并且​​对根治性治疗或已建立的治疗方法难以治愈。 需要对原始原发性肿瘤进行组织学确认。 具有以下组织学上皮细胞类型的患者符合条件：子宫内膜样腺癌。
• 所有患者都必须患有可测量的疾病。 可测量的疾病被定义为至少一个病变可以在至少一个维度（要记录的最长维度）上被准确测量。 当通过触诊、X 线平片、CT 和 MRI 等常规技术测量时，每个病灶必须≥ 20 毫米，或者当通过螺旋 CT 测量时，每个病灶必须≥ 10 毫米。

根据 RECIST 1.1（第 11.1 节）的定义，患者必须有至少一个“目标病变”用于评估对该方案的反应。 先前照射区域内的肿瘤将被指定为“非目标”病变，除非有进展记录或获得活组织检查以确认放射治疗完成后至少 90 天的持续存在。

• 患者必须在原发性、复发性或转移性活检中有 FGFR2 激活突变的记录。 超过 90% 的 FGFR2 突变发生在 7 个密码子处。 激活突变定义为 S252W、P253R、S373C、Y376C、C383R、N550K、N550H、K660E 处的已知 FGFR2 热点。
• 接受过一种或两种既往治疗方案的患者的 GOG 体能状态必须为 0、1 或 2。接受过三种既往治疗方案的患者的 GOG 体能状态必须为 0 或 1。
• 患者必须年满 18 岁。
• 患者必须能够吞服药片。
• 患者必须已从近期手术、放疗或化疗的影响中恢复过来。
• 患者应该没有需要抗生素的活动性感染（不复杂的 UTI 除外）。
• 任何针对恶性肿瘤的激素治疗必须在注册前至少一周停止。
• 必须在注册前至少三周停止针对恶性肿瘤的任何其他先前治疗，包括免疫制剂。
• 患者必须至少接受过一种用于治疗子宫内膜癌的既往化疗方案。 化疗与作为放射增敏剂的初级放疗一起进行，将被视为全身化疗方案。 患者可能已经接受过抗血管生成化合物（即贝伐珠单抗）。

根据以下定义，允许患者接受但不需要接受最多两种额外的细胞毒性方案来治疗复发性或持续性子宫内膜疾病：

细胞毒性方案包括靶向分裂细胞的遗传和/或有丝分裂装置的任何药剂，导致对骨髓和/或胃肠道粘膜的剂量限制性毒性。

• 患者必须具有足够的骨髓功能，定义为：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,500/mcl
  • 血小板≥100,000/mcl
  • 血红蛋白 > 9 克/分升

• 患者必须具有足够的肾功能，定义为：

  • 肌酐≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)

• 蛋白尿在基线时必须≤ 3+。 如果尿液试纸 > 3+，则必须进行 24 小时蛋白质水平检测。 24 小时蛋白质水平必须≤ 3.5 克/24 小时。

• 患者必须具有足够的肝功能，定义为：

  • 胆红素 ≤ 1.5 x ULN
  • AST (SGOT)、ALT (SGPT) 和碱性磷酸酶 ≤ 2.5 x ULN
  • 白蛋白 ≥ 2.5 g/dl

• 患者必须具有足够的神经功能，定义为：

  • 神经病（感觉和运动）≤ 1 级

• 患者必须具有足够的凝血参数，定义为：

  • 国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 的 PT

使用治疗性华法林的患者被排除在试验之外；如果患者的 PT INR ≤ 1.5，则允许使用肝素或肝素样化合物进行抗凝。

• 患者必须能够理解并愿意签署批准的知情同意书和允许发布个人健康信息的授权书。
• 有生育能力的患者必须在首次给药前 48 小时进行血清妊娠试验阴性，并在研究期间和接受最后一次 ponatinib 治疗后至少 3 个月内采取有效的避孕措施。 有效避孕被定义为激素或屏障方法，或禁欲。
• 患者必须在 QTc ≤ 450 毫秒的研究进入前完成基线心电图。 如果发现 QTc > 450 毫秒，则应重复基线心电图。 在同一次访问期间执行的两个 ECG 上的 QTc 不得 > 450 毫秒。

排除标准：

• 患者之前不得接受普纳替尼治疗或抗 FGFR（成纤维细胞生长因子受体）治疗，包括布立尼布、BIBF1120 和 E7080。
• 有其他侵袭性恶性肿瘤病史的患者，除了非黑色素瘤皮肤癌、局限性乳腺癌和局限性头颈癌外，如果有任何其他恶性肿瘤存在的证据，则排除在外5年。 如果患者之前的癌症治疗禁忌该方案治疗，则患者也被排除在外。
• 除了在过去五年内接受过腹腔或骨盆的任何部分放疗以外的治疗子宫内膜癌的患者被排除在外。 允许对局部乳腺癌、头颈癌或皮肤癌进行过放射治疗，前提是放射治疗在注册前已完成三年以上，并且患者没有复发或转移性疾病。
• 除了在过去五年内接受过任何腹部或盆腔肿瘤化疗以外的治疗子宫内膜癌的患者被排除在外。 患者可能已经接受过针对局限性乳腺癌的先前辅助化疗，前提是它在注册前三年以上完成，并且患者没有复发或转移性疾病。
• 患者不得接受所需的慢性抗血小板治疗（阿司匹林 >300 毫克/天，或氯吡格雷大于或等于 75 毫克/天）。
• 患者在进入研究前 30 天内不得有任何胃肠道出血或任何其他≥3 级的出血/出血事件。
• 患者在最近 3 个月内不得有伤口愈合不良、溃疡不愈合或骨折的病史。

• 患者不得患有不受控制或严重的心血管疾病，包括：

  • 3个月内心肌梗死
  • 3个月内不受控制的心绞痛
  • III-IV 级纽约心脏协会 (NYHA) 充血性心力衰竭（见附录 B）
  • 尽管进行了优化的抗高血压治疗，但仍未控制高血压（收缩压 > 150 或舒张压 > 100 mmHg，持续 24 小时）。 筛选时血压必须低于 150/100 mmHg。 有高血压病史且正在接受 CYP3A4 抑制剂类钙通道阻滞剂治疗的受试者应在进入研究前更换为另一种抗高血压药物
  • 中风、TIA 或其他 CNS 缺血事件史
  • 需要除 β 受体阻滞剂或地高辛以外的抗心律失常治疗的心律失常
  • 治疗前左心室射血分数 (LVEF) ≤ 50%
  • 瓣膜性心脏病≥2级
• 患者不得患有严重的不受控制的医学疾病或活动性感染，这些疾病或活动性感染会损害受试者接受方案治疗的能力，或者其控制可能会因该疗法的并发症而受到损害。
• 患者不得有任何甲状腺功能无法通过药物维持在机构正常范围内的预先存在的甲状腺异常。
• 患者不得有低钠血症（钠 < 130mEq/L）。
• 患者不得患有活动性/已知的 HIV、乙型肝炎或丙型肝炎。
• 患者不得有已知的脑转移。 患有已知脑转移的患者将被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。
• 患者不得有过敏反应史，该过敏反应归因于与普纳替尼或本研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物。
• 患者不得怀孕或哺乳。
• 患者不得患有未经治疗的吸收不良综合征。
• 患者的基线血清钾不得 < 3.5 mmol/L（在进入研究之前可以补充钾以将血清钾恢复到该水平以上）。
• 接受治疗性华法林抗凝治疗的患者将被排除在外。 如果 PT INR ≤ 1.5，则允许转为使用肝素化合物进行抗凝治疗的患者。

• 患者：

  1. 学习后 1 年内有急性胰腺炎病史或有慢性胰腺炎病史
  2. 酗酒史
  3. 未控制的高甘油三酯血症史（甘油三酯 > 450 mg/dL）
• 妇女和少数民族

参与机构不会仅根据种族血统或社会经济地位将潜在受试者排除在参与本研究或任何研究之外。 将尽一切努力将所有符合条件的患者纳入该方案，从而在代表参与机构治疗的整个子宫内膜癌人群的患者人群中解决研究目标。