Le ponatinib dans le traitement du carcinome de l'endomètre récurrent ou persistant à mutation FGFR positive

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un carcinome de l'endomètre récurrent ou persistant qui est réfractaire au traitement curatif ou aux traitements établis. La confirmation histologique de la tumeur primaire d'origine est requise. Les patients présentant les types de cellules épithéliales histologiques suivants sont éligibles : adénocarcinome endométrioïde.
• Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable. Une maladie mesurable est définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (dimension la plus longue à enregistrer). Chaque lésion doit être ≥ 20 mm lorsqu'elle est mesurée par des techniques conventionnelles, y compris la palpation, la radiographie standard, la TDM et l'IRM, ou ≥ 10 mm lorsqu'elle est mesurée par TDM spiralée.

Les patients doivent avoir au moins une "lésion cible" à utiliser pour évaluer la réponse sur ce protocole tel que défini par RECIST 1.1 (Section 11.1). Les tumeurs dans un champ précédemment irradié seront désignées comme des lésions « non ciblées » à moins que la progression ne soit documentée ou qu'une biopsie ne soit obtenue pour confirmer la persistance au moins 90 jours après la fin de la radiothérapie.

• Les patients doivent avoir une mutation activatrice du FGFR2 documentée sur une biopsie primaire, récurrente ou métastatique. Plus de 90% des mutations FGFR2 se produisent au niveau de 7 codons. Les mutations activatrices sont définies comme les points chauds FGFR2 connus à S252W, P253R, S373C, Y376C, C383R, N550K, N550H, K660E.
• Les patients qui ont reçu un ou deux régimes antérieurs doivent avoir un statut de performance GOG de 0, 1 ou 2. Les patients qui ont reçu trois régimes antérieurs doivent avoir un statut de performance GOG de 0 ou 1.
• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans.
• Les patients doivent être capables d'avaler des comprimés.
• Les patients doivent avoir récupéré des effets d'une intervention chirurgicale, d'une radiothérapie ou d'une chimiothérapie récente.
• Les patients doivent être exempts d'infection active nécessitant des antibiotiques (à l'exception des infections urinaires non compliquées).
• Toute thérapie hormonale dirigée contre la tumeur maligne doit être interrompue au moins une semaine avant l'enregistrement.
• Tout autre traitement antérieur dirigé contre la tumeur maligne, y compris les agents immunologiques, doit être interrompu au moins trois semaines avant l'enregistrement.
• Les patientes doivent avoir eu au moins un schéma chimiothérapeutique antérieur pour la prise en charge du carcinome de l'endomètre. La chimiothérapie administrée en conjonction avec une radiothérapie primaire en tant que radio-sensibilisant sera comptée comme un régime de chimiothérapie systémique. Les patients peuvent avoir déjà reçu des composés anti-angiogéniques (c'est-à-dire le bevacizumab).

Les patientes sont autorisées à recevoir, mais ne sont pas tenues de recevoir, jusqu'à deux schémas thérapeutiques cytotoxiques supplémentaires pour la prise en charge d'une maladie endométriale récurrente ou persistante selon la définition suivante :

Les régimes cytotoxiques comprennent tout agent qui cible l'appareil génétique et/ou mitotique des cellules en division, entraînant une toxicité limitant la dose pour la moelle osseuse et/ou la muqueuse gastro-intestinale.

• Les patients doivent avoir une fonction médullaire adéquate définie comme :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mcl
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcl
  • Hémoglobine > 9 g/dl

• Les patients doivent avoir une fonction rénale adéquate définie comme :

  • Créatinine ≤ 1,5 x la limite supérieure normale de l'établissement (LSN)

• La protéinurie doit être ≤ 3+ par bandelette réactive au départ. Si la bandelette urinaire est > 3+, un dosage protéique sur 24h doit être réalisé. Le taux de protéines sur 24 heures doit être ≤ 3,5 g/24 heures.

• Les patients doivent avoir une fonction hépatique adéquate définie comme :

  • Bilirubine ≤ 1,5 x LSN
  • AST (SGOT), ALT (SGPT) et phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN
  • Albumine ≥ 2,5 g/dl

• Les patients doivent avoir une fonction neurologique adéquate définie comme :

  • Neuropathie (sensorielle et motrice) ≤ grade 1

• Les patients doivent avoir des paramètres de coagulation sanguine adéquats définis comme :

  • PT tel que le rapport international normalisé (INR) est ≤ 1,5

Les patients sous warfarine thérapeutique sont exclus de l'essai ; l'anticoagulation avec une héparine ou un composé de type héparine est autorisée à condition que le PT INR du patient soit ≤ 1,5.

• Les patients doivent être en mesure de comprendre et disposés à signer un consentement éclairé approuvé et une autorisation permettant la divulgation de renseignements personnels sur la santé.
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif effectué 48 heures avant la première dose et pratiquer une forme de contraception efficace pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après avoir reçu le dernier traitement par ponatinib. Une contraception efficace est définie comme une méthode hormonale ou barrière, ou l'abstinence.
• Les patients doivent avoir un électrocardiogramme de référence complété avant l'entrée dans l'étude avec QTc ≤ 450 msec. L'ECG de base doit être répété si QTc est > 450 msec. QTc ne doit PAS être > 450 msec sur les deux ECG réalisés au cours de la même visite.

Critère d'exclusion:

• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur par le ponatinib ou un traitement anti-FGFR (récepteur du facteur de croissance des fibroblastes), y compris le brivanib, le BIBF1120 et le E7080.
• Les patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes invasives, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, du cancer localisé du sein et du cancer localisé de la tête et du cou, sont exclus s'il existe des preuves de la présence de l'autre tumeur maligne au cours de la dernière cinq ans. Les patients sont également exclus si leur traitement anticancéreux antérieur contre-indique ce protocole thérapeutique.
• Les patientes qui ont déjà reçu une radiothérapie sur toute partie de la cavité abdominale ou du bassin AUTRE QUE pour le traitement du cancer de l'endomètre au cours des cinq dernières années sont exclues. Une radiothérapie antérieure pour un cancer localisé du sein, de la tête et du cou ou de la peau est autorisée, à condition qu'elle ait été effectuée plus de trois ans avant l'enregistrement et que le patient ne présente pas de maladie récurrente ou métastatique.
• Les patientes ayant reçu une chimiothérapie antérieure pour toute tumeur abdominale ou pelvienne AUTRE QUE pour le traitement du cancer de l'endomètre au cours des cinq dernières années sont exclues. Les patientes peuvent avoir reçu une chimiothérapie adjuvante antérieure pour un cancer du sein localisé, à condition qu'elle ait été effectuée plus de trois ans avant l'inscription et que la patiente demeure exempte de maladie récurrente ou métastatique.
• Les patients ne doivent pas être sous traitement antiplaquettaire chronique obligatoire (aspirine > 300 mg/j, ou clopidogrel supérieur ou égal à 75 mg/j).
• Les patients ne doivent présenter aucun saignement gastro-intestinal ou tout autre événement hémorragique/hémorragique ≥ grade 3 dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude.
• Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents de mauvaise cicatrisation, d'ulcères ne cicatrisant pas ou de fractures osseuses au cours des 3 derniers mois.

• Les patients ne doivent pas avoir de maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante, notamment :

  • Infarctus du myocarde dans les 3 mois
  • Angor non contrôlé dans les 3 mois
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe III-IV New York Heart Association (NYHA) (voir annexe B)
  • Hypertension artérielle non contrôlée (TA systolique > 150 ou diastolique > 100 mmHg pendant 24 heures) malgré un traitement anti-hypertenseur optimisé. La TA doit être inférieure à 150/100 mmHg au moment du dépistage. Les sujets ayant des antécédents d'hypertension qui reçoivent un traitement avec des inhibiteurs calciques qui sont des inhibiteurs du CYP3A4 doivent être remplacés par un autre médicament antihypertenseur avant l'entrée dans l'étude
  • Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'AIT ou d'un autre événement ischémique du SNC
  • Arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique autre que les bêta-bloquants ou la digoxine
  • Fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) avant traitement ≤ 50 %
  • Cardiopathie valvulaire ≥ grade 2
• Les patients ne doivent pas avoir de trouble médical grave non contrôlé ou d'infection active qui altérerait la capacité du sujet à recevoir la thérapie du protocole ou dont le contrôle pourrait être compromis par les complications de cette thérapie.
• Les patients ne doivent présenter aucune anomalie thyroïdienne préexistante avec une fonction thyroïdienne qui ne peut être maintenue dans la plage normale de l'établissement avec des médicaments.
• Les patients ne doivent pas présenter d'hyponatrémie (sodium < 130 mEq/L).
• Les patients ne doivent pas avoir de VIH actif/connu, d'hépatite B ou d'hépatite C.
• Les patients ne doivent pas avoir de métastases cérébrales connues. Les patients présentant des métastases cérébrales connues seront exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au ponatinib ou à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Les patientes ne doivent pas être enceintes ou allaitantes.
• Les patients ne doivent pas présenter de syndrome de malabsorption non traité.
• Les patients ne doivent pas avoir un potassium sérique de base < 3,5 mmol/L (une supplémentation en potassium peut être administrée pour rétablir le potassium sérique au-dessus de ce niveau avant l'entrée dans l'étude).
• Les patients sous anticoagulation thérapeutique à la warfarine seront exclus. Les patients convertis à l'anticoagulation avec un composé d'héparine seront autorisés à condition que le PT INR soit ≤ 1,5.

• Patients avec :

  1. Antécédents de pancréatite aiguë dans l'année suivant l'étude ou antécédents de pancréatite chronique
  2. Antécédents d'abus d'alcool
  3. Antécédents d'hypertriglycéridémie non contrôlée (triglycérides > 450 mg/dL)
• Femmes et minorités

Les institutions participantes n'empêcheront pas les sujets potentiels de participer à cette étude ou à toute autre étude uniquement sur la base de leur origine ethnique ou de leur statut socio-économique. Tous les efforts seront faits pour inclure toutes les patientes éligibles dans ce protocole et ainsi répondre aux objectifs de l'étude dans une population de patientes représentative de l'ensemble de la population de cancer de l'endomètre traitée par les institutions participantes.