Ponatynib w leczeniu nawracającego lub przetrwałego raka endometrium z mutacją FGFR

Kryteria przyjęcia:

• Pacjentki muszą mieć nawracającego lub przetrwałego raka endometrium, który jest oporny na terapię leczniczą lub ustalone metody leczenia. Wymagane jest histologiczne potwierdzenie pierwotnego guza pierwotnego. Kwalifikują się pacjentki z następującymi histologicznymi typami komórek nabłonkowych: gruczolakorak endometrioidalny.
• Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę. Mierzalną chorobę definiuje się jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższy wymiar do zarejestrowania). Każda zmiana musi mieć ≥ 20 mm przy pomiarze konwencjonalnymi technikami, w tym badaniem palpacyjnym, zwykłym zdjęciem rentgenowskim, tomografią komputerową i rezonansem magnetycznym lub ≥ 10 mm przy pomiarze przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej.

Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną „zmianę docelową”, aby można było wykorzystać ją do oceny odpowiedzi w tym protokole, zgodnie z RECIST 1.1 (sekcja 11.1). Guzy w obszarze wcześniej napromieniowanym będą określane jako zmiany „niebędące celem”, chyba że udokumentowana zostanie progresja lub zostanie wykonana biopsja w celu potwierdzenia utrzymywania się przez co najmniej 90 dni po zakończeniu radioterapii.

• Pacjenci muszą mieć udokumentowaną mutację aktywującą FGFR2 w biopsji pierwotnej, powtórnej lub przerzutowej. Ponad 90% mutacji FGFR2 występuje w 7 kodonach. Mutacje aktywujące są zdefiniowane jako znane hotspoty FGFR2 w S252W, P253R, S373C, Y376C, C383R, N550K, N550H, K660E.
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej jeden lub dwa schematy leczenia, muszą mieć status sprawności GOG równy 0, 1 lub 2. Pacjenci, którzy otrzymali trzy wcześniejsze schematy leczenia, muszą mieć status sprawności GOG równy 0 lub 1.
• Pacjenci muszą być w wieku ≥ 18 lat.
• Pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki.
• Pacjenci muszą być wyleczeni ze skutków niedawnej operacji, radioterapii lub chemioterapii.
• Pacjenci powinni być wolni od czynnej infekcji wymagającej antybiotykoterapii (z wyjątkiem niepowikłanego ZUM).
• Każdą terapię hormonalną skierowaną na nowotwór złośliwy należy przerwać co najmniej na tydzień przed rejestracją.
• Wszelkie inne wcześniejsze leczenie skierowane na nowotwór złośliwy, w tym leki immunologiczne, należy przerwać co najmniej trzy tygodnie przed rejestracją.
• Pacjenci muszą mieć wcześniej co najmniej jeden schemat chemioterapii w leczeniu raka endometrium. Chemioterapia podawana w połączeniu z radioterapią pierwotną jako czynnik uwrażliwiający na promieniowanie będzie liczona jako ogólnoustrojowy schemat chemioterapii. Pacjenci mogli wcześniej otrzymywać związki antyangiogenne (tj. bewacyzumab).

Pacjentki mogą otrzymać, ale nie muszą, maksymalnie dwa dodatkowe schematy cytotoksyczne w leczeniu nawracającej lub przetrwałej choroby endometrium zgodnie z następującą definicją:

Schematy cytotoksyczne obejmują dowolny środek, który jest ukierunkowany na aparat genetyczny i/lub mitotyczny dzielących się komórek, powodując ograniczającą dawkę toksyczność dla szpiku kostnego i/lub błony śluzowej przewodu pokarmowego.

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego zdefiniowaną jako:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/ml
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • Hemoglobina > 9 g/dl

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność nerek zdefiniowaną jako:

  • Kreatynina ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)

• Białkomocz musi być ≤ 3+ na podstawie testu paskowego na początku badania. Jeśli wynik testu paskowego moczu wynosi > 3+, należy wykonać 24-godzinny poziom białka. Dobowy poziom białka musi wynosić ≤ 3,5 g/24 godziny.

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność wątroby zdefiniowaną jako:

  • Bilirubina ≤ 1,5 x GGN
  • AspAT (SGOT), ALT (SGPT) i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN
  • Albumina ≥ 2,5 g/dl

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję neurologiczną zdefiniowaną jako:

  • Neuropatia (czuciowa i ruchowa) ≤ stopnia 1

• Pacjenci muszą mieć odpowiednie parametry krzepliwości krwi określone jako:

  • PT taki, że międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) wynosi ≤ 1,5

Pacjenci otrzymujący terapeutyczną warfarynę są wykluczeni z badania; dozwolona jest antykoagulacja heparyną lub związkiem heparynopodobnym pod warunkiem, że PT INR pacjenta wynosi ≤ 1,5.

• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać zatwierdzoną świadomą zgodę i autoryzację zezwalającą na ujawnienie informacji o stanie zdrowia.
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy wykonanego na 48 godzin przed podaniem pierwszej dawki i stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie badania i przez co najmniej 3 miesiące po ostatnim leczeniu ponatynibem. Skuteczna antykoncepcja to metoda hormonalna, barierowa lub abstynencja.
• Pacjenci muszą mieć wykonany wyjściowy elektrokardiogram przed włączeniem do badania z odstępem QTc ≤ 450 ms. Wyjściowe EKG należy powtórzyć, jeśli QTc wynosi > 450 ms. QTc NIE może być > 450 ms w obu zapisach EKG wykonanych podczas tej samej wizyty.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni ponatynibem ani terapią anty-FGFR (receptorem czynnika wzrostu fibroblastów), w tym brywanibem, BIBF1120 i E7080.
• Pacjenci z wywiadem innych inwazyjnych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, zlokalizowanego raka piersi i zlokalizowanego raka głowy i szyi, są wykluczeni, jeśli istnieją jakiekolwiek dowody na obecność innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich pięć lat. Pacjenci są również wykluczeni, jeśli ich poprzednie leczenie przeciwnowotworowe przeciwwskazało do tego protokołu terapii.
• Wykluczone są pacjentki, które w ciągu ostatnich pięciu lat otrzymały wcześniej radioterapię dowolnej części jamy brzusznej lub miednicy INNEJ NIŻ w leczeniu raka endometrium. Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia miejscowego raka piersi, głowy i szyi lub skóry, pod warunkiem, że została ona wykonana wcześniej niż 3 lata przed rejestracją, a pacjent nie ma nawrotu choroby ani przerzutów.
• Wykluczone są pacjentki, które otrzymały wcześniej chemioterapię z powodu jakiegokolwiek nowotworu jamy brzusznej lub miednicy INNEJ NIŻ w leczeniu raka endometrium w ciągu ostatnich pięciu lat. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej chemioterapię adjuwantową z powodu zlokalizowanego raka piersi, pod warunkiem, że została ona zakończona ponad trzy lata przed rejestracją i że pacjent nie ma nawrotu choroby ani przerzutów.
• Pacjenci nie mogą być na wymaganej przewlekłej terapii przeciwpłytkowej (aspiryna >300 mg/dobę lub klopidogrel w dawce większej lub równej 75 mg/dobę).
• Pacjenci nie mogą mieć żadnego krwawienia z przewodu pokarmowego ani żadnego innego krwotoku/krwawienia stopnia ≥ 3. w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.
• Pacjenci nie mogą mieć historii złego gojenia się ran, niegojących się owrzodzeń lub złamań kości w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

• Pacjenci nie mogą mieć niekontrolowanej lub istotnej choroby układu krążenia, w tym:

  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy
  • Niekontrolowana dusznica bolesna w ciągu 3 miesięcy
  • Zastoinowa niewydolność serca klasy III-IV według New York Heart Association (NYHA) (patrz Załącznik B)
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 150 lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mmHg przez 24 godziny) pomimo zoptymalizowanej terapii przeciwnadciśnieniowej. BP musi być poniżej 150/100 mmHg podczas badania przesiewowego. Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, którzy otrzymują leczenie blokerami kanału wapniowego będącymi inhibitorami CYP3A4, powinni przed włączeniem do badania przejść na inny lek przeciwnadciśnieniowy
  • Historia udaru mózgu, TIA lub innego zdarzenia niedokrwiennego OUN
  • Zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego innego niż beta-adrenolityki lub digoksyna
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) przed terapią ≤ 50%
  • Wada zastawkowa serca ≥ stopnia 2
• Pacjenci nie mogą cierpieć na poważne, niekontrolowane zaburzenia medyczne lub aktywną infekcję, które mogłyby osłabić zdolność pacjenta do otrzymywania terapii zgodnej z protokołem lub których kontrola może być zagrożona przez powikłania tej terapii.
• Pacjenci nie mogą mieć żadnych istniejących wcześniej nieprawidłowości czynności tarczycy, których nie można utrzymać w normalnym zakresie farmakologicznym w placówce.
• Pacjenci nie mogą mieć hiponatremii (sód < 130 mEq/l).
• Pacjenci nie mogą mieć aktywnego/stwierdzonego wirusa HIV, zapalenia wątroby typu B ani zapalenia wątroby typu C.
• Pacjenci nie mogą mieć znanych przerzutów do mózgu. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu zostaną wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Pacjenci nie mogą mieć historii reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ponatynibu lub innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Pacjenci nie mogą być w ciąży ani karmić piersią.
• Pacjenci nie mogą mieć nieleczonego zespołu złego wchłaniania.
• Pacjenci nie mogą mieć wyjściowego stężenia potasu w surowicy poniżej 3,5 mmol/l (przed włączeniem do badania można zastosować suplementację potasu w celu przywrócenia stężenia potasu w surowicy powyżej tego poziomu).
• Pacjenci leczeni terapeutycznymi lekami przeciwkrzepliwymi warfaryną zostaną wykluczeni. Pacjenci, u których przestawiono leczenie przeciwzakrzepowe związkiem heparyny, zostaną dopuszczeni do leczenia pod warunkiem, że PT INR wynosi ≤ 1,5.

• Pacjenci z:

  1. Historia ostrego zapalenia trzustki w ciągu 1 roku badania lub historia przewlekłego zapalenia trzustki
  2. Historia nadużywania alkoholu
  3. Historia niekontrolowanej hipertrójglicerydemii (trójglicerydy > 450 mg/dl)
• Kobiety i Mniejszości

Uczestniczące instytucje nie będą wykluczać potencjalnych uczestników z udziału w tym lub jakimkolwiek innym badaniu wyłącznie na podstawie pochodzenia etnicznego lub statusu społeczno-ekonomicznego. Zostaną podjęte wszelkie próby włączenia wszystkich kwalifikujących się pacjentek do tego protokołu, a tym samym osiągnięcia celów badania w populacji pacjentów reprezentatywnej dla całej populacji raka endometrium leczonej przez uczestniczące instytucje.