Ponatinib til behandling af FGFR-mutation Positivt tilbagevendende eller vedvarende endometriekarcinom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have tilbagevendende eller vedvarende endometriekarcinom, som er modstandsdygtige over for helbredende terapi eller etablerede behandlinger. Histologisk bekræftelse af den oprindelige primære tumor er påkrævet. Patienter med følgende histologiske epitelcelletyper er kvalificerede: endometrioid adenokarcinom.
• Alle patienter skal have målbar sygdom. Målbar sygdom er defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste dimension, der skal registreres). Hver læsion skal være ≥ 20 mm, når den måles ved hjælp af konventionelle teknikker, herunder palpation, almindelig røntgen, CT og MR, eller ≥ 10 mm, når den måles med spiral-CT.

Patienter skal have mindst én "mållæsion", der skal bruges til at vurdere respons på denne protokol som defineret af RECIST 1.1 (afsnit 11.1). Tumorer inden for et tidligere bestrålet felt vil blive betegnet som "ikke-mål"-læsioner, medmindre progression er dokumenteret, eller der opnås en biopsi for at bekræfte persistens mindst 90 dage efter afslutning af strålebehandling.

• Patienter skal have en dokumenteret FGFR2-aktiverende mutation enten på primær, tilbagevendende eller metastatisk biopsi. Over 90 % af FGFR2-mutationer forekommer ved 7 kodoner. Aktiverende mutationer er defineret som de kendte FGFR2-hotspots ved S252W, P253R, S373C, Y376C, C383R, N550K, N550H, K660E.
• Patienter, der har modtaget et eller to tidligere regimer, skal have en GOG Performance Status på 0, 1 eller 2. Patienter, der har modtaget tre tidligere regimer, skal have en GOG Performance Status på 0 eller 1.
• Patienter skal være ≥ 18 år.
• Patienter skal kunne sluge tabletter.
• Patienter skal være kommet sig over virkningerne af nylig operation, strålebehandling eller kemoterapi.
• Patienter bør være fri for aktiv infektion, der kræver antibiotika (med undtagelse af ukompliceret UVI).
• Enhver hormonbehandling rettet mod den ondartede tumor skal seponeres mindst en uge før registrering.
• Enhver anden tidligere behandling rettet mod den ondartede tumor, inklusive immunologiske midler, skal seponeres mindst tre uger før registrering.
• Patienter skal have haft mindst ét ​​tidligere kemoterapeutisk regime til behandling af endometriekarcinom. Kemoterapi administreret i forbindelse med primær stråling som et radiosensibiliserende middel vil blive talt som et systemisk kemoterapiregime. Patienter kan tidligere have modtaget anti-angiogene forbindelser (dvs. bevacizumab).

Patienter har lov til at modtage, men er ikke forpligtet til at modtage, op til to yderligere cytotoksiske regimer til behandling af tilbagevendende eller vedvarende endometriesygdom i henhold til følgende definition:

Cytotoksiske regimer omfatter ethvert middel, der retter sig mod det genetiske og/eller mitotiske apparat af delende celler, hvilket resulterer i dosisbegrænsende toksicitet for knoglemarven og/eller mave-tarmslimhinden.

• Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mcl
  • Blodplader ≥ 100.000/mcl
  • Hæmoglobin > 9 g/dl

• Patienter skal have tilstrækkelig nyrefunktion defineret som:

  • Kreatinin ≤ 1,5 x institutionel øvre grænse normal (ULN)

• Proteinuri skal være ≤ 3+ med en oliepind ved baseline. Hvis urinpinden er > 3+, skal der udføres et 24-timers proteinniveau. 24-timers proteinniveauet skal være ≤ 3,5 g/24 timer.

• Patienter skal have tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • AST (SGOT), ALT (SGPT) og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN
  • Albumin ≥ 2,5 g/dl

• Patienter skal have tilstrækkelig neurologisk funktion defineret som:

  • Neuropati (sensorisk og motorisk) ≤ grad 1

• Patienter skal have tilstrækkelige blodkoagulationsparametre defineret som:

  • PT således, at international normalized ratio (INR) er ≤ 1,5

Patienter på terapeutisk warfarin er udelukket fra forsøg; Antikoagulation med heparin eller heparinlignende forbindelse er tilladt, forudsat at patientens PT INR er ≤ 1,5.

• Patienter skal være i stand til at forstå og være villige til at underskrive et godkendt informeret samtykke og autorisation, der tillader frigivelse af personlige helbredsoplysninger.
• Patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest udført 48 timer før første dosis og praktisere en effektiv form for prævention under undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter at have modtaget den sidste behandling med ponatinib. Effektiv prævention er defineret som hormon- eller barrieremetode eller abstinens.
• Patienter skal have gennemført et baseline-elektrokardiogram før studiestart med QTc ≤ 450 msek. Baseline EKG skal gentages, hvis QTc viser sig at være > 450 msek. QTc må IKKE være > 450 msek på begge EKG'er udført under samme besøg.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter må ikke have haft tidligere behandling med ponatinib eller anti-FGFR (fibroblast vækstfaktor receptor) behandling inklusive brivanib, BIBF1120 og E7080.
• Patienter med en anamnese med andre invasive maligniteter, med undtagelse af non-melanom hudkræft, lokaliseret brystkræft og lokaliseret kræft i hoved og nakke, udelukkes, hvis der er tegn på, at den anden malignitet er til stede inden for den sidste fem år. Patienter er også udelukket, hvis deres tidligere kræftbehandling kontraindicerer denne protokolbehandling.
• Patienter, der tidligere har modtaget strålebehandling af en hvilken som helst del af bughulen eller bækkenet ANDRE END til behandling af endometriecancer inden for de sidste fem år, er udelukket. Forudgående stråling for lokaliseret kræft i bryst, hoved og hals eller hud er tilladt, forudsat at den er gennemført mere end tre år før registreringen, og patienten forbliver fri for tilbagevendende eller metastatisk sygdom.
• Patienter, der tidligere har modtaget kemoterapi for en hvilken som helst mave- eller bækkentumor ANDRE END til behandling af endometriecancer inden for de sidste fem år, er udelukket. Patienter kan have modtaget forudgående adjuverende kemoterapi for lokaliseret brystkræft, forudsat at den er afsluttet mere end tre år før registreringen, og at patienten forbliver fri for tilbagevendende eller metastatisk sygdom.
• Patienter må ikke have den nødvendige kroniske trombocythæmmende behandling (aspirin >300 mg/dag eller clopidogrel større end eller lig med 75 mg/dag).
• Patienter må ikke have nogen gastrointestinal blødning eller nogen anden blødning/blødningsbegivenhed ≥ grad 3 inden for 30 dage før studiestart.
• Patienter må ikke have en historie med dårlig sårheling, ikke-helende sår eller knoglebrud inden for de sidste 3 måneder.

• Patienter må ikke have ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder:

  • Myokardieinfarkt inden for 3 måneder
  • Ukontrolleret angina inden for 3 måneder
  • Klasse III-IV New York Heart Association (NYHA) kongestiv hjertesvigt (se appendiks B)
  • Ukontrolleret hypertension (systolisk BP > 150 eller diastolisk BP > 100 mmHg i 24 timer) på trods af optimeret antihypertensiv behandling. BP skal være under 150/100 mmHg ved screening. Forsøgspersoner med hypertension i anamnesen, som er i behandling med calciumkanalblokkere, der er CYP3A4-hæmmere, bør skiftes til en alternativ antihypertensiv medicin, før undersøgelsen starter
  • Anamnese med slagtilfælde, TIA eller anden iskæmisk hændelse i CNS
  • Hjertearytmier, der kræver anden antiarytmisk behandling end betablokkere eller digoxin
  • Før-terapi venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 %
  • Valvulær hjertesygdom ≥ grad 2
• Patienter må ikke have en alvorlig ukontrolleret medicinsk lidelse eller aktiv infektion, som ville forringe patientens evne til at modtage protokolbehandling, eller hvis kontrol kan blive sat i fare af komplikationerne ved denne terapi.
• Patienter må ikke have nogen forudeksisterende thyreoideaabnormitet med thyreoideafunktion, som ikke kan opretholdes i det institutionelle normalområde med medicin.
• Patienter må ikke have hyponatriæmi (natrium < 130 mEq/L).
• Patienter må ikke have aktiv/kendt HIV, Hepatitis B eller Hepatitis C.
• Patienter må ikke have kendte hjernemetastaser. Patienter med kendte hjernemetastaser vil blive udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• Patienter må ikke have en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ponatinib eller andre midler, der er brugt i denne undersøgelse.
• Patienter må ikke være gravide eller ammende.
• Patienter må ikke have ubehandlet malabsorptionssyndrom.
• Patienter må ikke have baseline serumkalium < 3,5 mmol/L (kaliumtilskud kan gives for at genoprette serumkalium over dette niveau før studiestart).
• Patienter på terapeutisk warfarinantikoagulation vil blive udelukket. Patienter konverteret til antikoagulering med en heparinforbindelse vil blive tilladt, forudsat at PT INR er ≤ 1,5.

• Patienter med:

  1. Anamnese med akut pancreatitis inden for 1 års undersøgelse eller anamnese med kronisk pancreatitis
  2. Historie om alkoholmisbrug
  3. Anamnese med ukontrolleret hypertriglyceridæmi (triglycerider > 450 mg/dL)
• Kvinder og minoriteter

Deltagende institutioner vil ikke udelukke potentielle forsøgspersoner fra at deltage i denne eller nogen undersøgelse udelukkende på baggrund af etnisk oprindelse eller socioøkonomisk status. Der vil blive gjort ethvert forsøg på at lade alle kvalificerede patienter indgå i denne protokol og derfor adressere undersøgelsens mål i en patientpopulation, der er repræsentativ for hele endometriecancerpopulationen, der behandles af deltagende institutioner.