Ponatinibi FGFR-mutaatiopositiivisen toistuvan tai pysyvän kohdun limakalvon karsinooman hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava toistuva tai jatkuva endometriumin syöpä, joka ei kestä parantavaa hoitoa tai vakiintuneita hoitoja. Alkuperäisen primaarisen kasvaimen histologinen vahvistus vaaditaan. Potilaat, joilla on seuraavat histologiset epiteelisolutyypit, ovat kelvollisia: endometrioidinen adenokarsinooma.
• Kaikilla potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus. Mitattavissa oleva sairaus määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa (pisin tallennettava mitta). Kunkin leesion on oltava ≥ 20 mm mitattuna tavanomaisilla tekniikoilla, mukaan lukien tunnustelu, tavallinen röntgenkuvaus, TT ja MRI, tai ≥ 10 mm mitattuna spiraali-TT:llä.

Potilailla on oltava vähintään yksi "kohdeleesio", jota käytetään tämän protokollan vasteen arvioimiseen RECIST 1.1:n määrittelemällä tavalla (kohta 11.1). Aiemmin säteilytetyssä kentässä olevat kasvaimet luokitellaan "ei-kohdevaurioiksi", ellei etenemistä ole dokumentoitu tai ellei oteta biopsiaa, joka vahvistaa säilyvyyden vähintään 90 päivää sädehoidon päättymisen jälkeen.

• Potilailla on oltava dokumentoitu FGFR2:ta aktivoiva mutaatio joko primaarisessa, uusiutuvassa tai metastaattisessa biopsiassa. Yli 90 % FGFR2-mutaatioista tapahtuu 7 kodonissa. Aktivoivat mutaatiot määritellään tunnetuiksi FGFR2-hotspotiksi kohdissa S252W, P253R, S373C, Y376C, C383R, N550K, N550H, K660E.
• Potilaiden, jotka ovat saaneet yhden tai kaksi aikaisempaa hoito-ohjelmaa, GOG-suorituskykytilan on oltava 0, 1 tai 2. Potilaiden, jotka ovat saaneet kolme aiempaa hoito-ohjelmaa, GOG-suorituskyvyn tila on oltava 0 tai 1.
• Potilaiden tulee olla ≥ 18-vuotiaita.
• Potilaiden on voitava niellä tabletit.
• Potilaiden on oltava toipuneet viimeaikaisen leikkauksen, sädehoidon tai kemoterapian vaikutuksista.
• Potilailla ei saa olla aktiivista antibiootteja vaativaa infektiota (poikkeuksena komplisoitumaton virtsatietulehdus).
• Kaikki pahanlaatuiseen kasvaimeen suunnattu hormonihoito on lopetettava vähintään viikkoa ennen rekisteröintiä.
• Kaikki muu aiempi pahanlaatuiseen kasvaimeen kohdistettu hoito, mukaan lukien immunologiset aineet, on keskeytettävä vähintään kolme viikkoa ennen rekisteröintiä.
• Potilailla on täytynyt olla vähintään yksi aikaisempi kemoterapeuttinen hoito-ohjelma kohdun limakalvon karsinooman hoitoon. Kemoterapia, joka annetaan yhdessä primaarisen säteilyn kanssa radioherkistäjänä, lasketaan systeemiseksi kemoterapia-ohjelmaksi. Potilaat ovat saaneet aiemmin saaneet antiangiogeenisiä yhdisteitä (eli bevasitsumabia).

Potilaat voivat saada, mutta heidän ei tarvitse saada, enintään kaksi sytotoksista lisähoitoa toistuvan tai jatkuvan kohdun limakalvon sairauden hoitoon seuraavan määritelmän mukaisesti:

Sytotoksiset hoito-ohjelmat sisältävät minkä tahansa aineen, joka kohdistuu jakautuvien solujen geneettiseen ja/tai mitoottiseen laitteistoon, mikä johtaa annosta rajoittavaan toksisuuteen luuytimelle ja/tai maha-suolikanavan limakalvolle.

• Potilailla on oltava riittävä luuytimen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/mcl
  • Verihiutaleet ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobiini > 9 g/dl

• Potilailla on oltava riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään seuraavasti:

  • Kreatiniini ≤ 1,5 x laitoksen normaali yläraja (ULN)

• Proteinuria on oltava ≤ 3+ mittatikun mukaan lähtötilanteessa. Jos virtsan mittatikku on > 3+, on suoritettava 24 tunnin proteiinitaso. 24 tunnin proteiinitason tulee olla ≤ 3,5 g/24 tuntia.

• Potilailla on oltava riittävä maksan toiminta, joka määritellään seuraavasti:

  • Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN
  • AST (SGOT), ALT (SGPT) ja alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x ULN
  • Albumiini ≥ 2,5 g/dl

• Potilailla on oltava riittävä neurologinen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

  • Neuropatia (sensorinen ja motorinen) ≤ luokka 1

• Potilailla on oltava riittävät veren hyytymisparametrit, jotka määritellään seuraavasti:

  • PT siten, että kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) on ≤ 1,5

Potilaat, jotka saavat terapeuttista varfariinia, suljetaan tutkimuksen ulkopuolelle; antikoagulaatio hepariinilla tai hepariinin kaltaisella yhdisteellä on sallittu, jos potilaan PT INR on ≤ 1,5.

• Potilaiden tulee ymmärtää ja olla halukkaita allekirjoittamaan hyväksytty tietoon perustuva suostumus ja valtuutus, joka mahdollistaa henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamisen.
• Hedelmällisessä iässä oleville potilaille on tehtävä negatiivinen seerumin raskaustesti 48 tuntia ennen ensimmäistä annosta, ja heidän on käytettävä tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen ponatinibihoidon jälkeen. Tehokas ehkäisy määritellään hormonaaliseksi tai estemenetelmäksi tai raittiudeksi.
• Potilailla on oltava EKG:n lähtötilanne ennen tutkimukseen tuloa QTc:n ollessa ≤ 450 ms. Lähtötason EKG on toistettava, jos QTc:n todetaan olevan > 450 ms. QTc EI saa olla > 450 ms molemmissa EKG:issä, jotka on tehty saman käynnin aikana.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet ponatinibi- tai anti-FGFR-hoitoa (fibroblastikasvutekijäreseptori), mukaan lukien brivanibi, BIBF1120 ja E7080.
• Potilaat, joilla on ollut muita invasiivisia pahanlaatuisia kasvaimia, paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen rintasyöpä ja paikallinen pään ja kaulan syöpä, suljetaan pois, jos on todisteita toisen pahanlaatuisen kasvaimen esiintymisestä viimeksi kuluneen vuoden aikana. viisi vuotta. Potilaat suljetaan pois myös, jos heidän aiempi syöpähoitonsa on vasta-aiheinen tälle protokollahoidolle.
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa sädehoitoa mihin tahansa vatsaontelon tai lantion osaan MUUN KUIN kohdun limakalvosyövän hoitoon viimeisen viiden vuoden aikana, suljetaan pois. Aiempi säteilytys paikallisen rinta-, pää- ja kaulansyövän tai ihosyövän vuoksi on sallittua edellyttäen, että se on suoritettu yli kolme vuotta ennen rekisteröintiä ja potilaalla ei ole toistuvaa tai metastaattista sairautta.
• Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet kemoterapiaa mihin tahansa vatsan tai lantion alueen kasvaimiin MUUN KUIN kohdun limakalvon syövän hoitoon viimeisen viiden vuoden aikana, eivät sisälly tähän. Potilaat ovat saattaneet saada aiemmin adjuvanttia kemoterapiaa paikalliseen rintasyöpään edellyttäen, että se on suoritettu yli kolme vuotta ennen rekisteröintiä ja että potilaalla ei ole toistuvaa tai metastaattista sairautta.
• Potilaat eivät saa olla jatkuvassa verihiutaleiden vastaisessa hoidossa (aspiriini > 300 mg/vrk tai klopidogreeli suurempi tai yhtä suuri kuin 75 mg/vrk).
• Potilailla ei saa olla maha-suolikanavan verenvuotoa tai muita ≥ asteen 3 verenvuototapahtumia 30 päivän aikana ennen tutkimukseen osallistumista.
• Potilailla ei saa olla huonosti parantuneita haavoja, ei-paranevia haavaumia tai luunmurtumia viimeisen 3 kuukauden aikana.

• Potilailla ei saa olla hallitsematonta tai merkittävää sydän- ja verisuonitautia, mukaan lukien:

  • Sydäninfarkti 3 kuukauden sisällä
  • Hallitsematon angina pectoris 3 kuukauden sisällä
  • Luokka III-IV New York Heart Associationin (NYHA) sydämen vajaatoiminta (katso liite B)
  • Hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine > 150 tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg 24 tunnin ajan) optimoidusta verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta. Verenpaineen on oltava alle 150/100 mmHg seulonnassa. Koehenkilöt, joilla on aiemmin ollut verenpainetauti ja jotka saavat hoitoa kalsiumkanavasalpaajilla, jotka ovat CYP3A4:n estäjiä, tulee vaihtaa toiseen verenpainetta alentavaan lääkkeeseen ennen tutkimukseen tuloa.
  • Aiemmin aivohalvaus, TIA tai muu keskushermoston iskeeminen tapahtuma
  • Sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat muuta rytmihäiriölääkitystä kuin beetasalpaajia tai digoksiinia
  • Hoitoa edeltävä vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤ 50 %
  • Sydänläppäsairaus ≥ asteen 2
• Potilaalla ei saa olla vakavaa hallitsematonta lääketieteellistä häiriötä tai aktiivista infektiota, joka heikentäisi potilaan kykyä saada protokollahoitoa tai jonka hallinta voi vaarantua tämän hoidon komplikaatioiden vuoksi.
• Potilaalla ei saa olla kilpirauhasen toimintahäiriöitä, joita ei voida pitää laitoksen normaalialueella lääkkeillä.
• Potilailla ei saa olla hyponatremiaa (natrium < 130 mEq/l).
• Potilailla ei saa olla aktiivista/tiedossa olevaa HIV:tä, B-hepatiittia tai C-hepatiittia.
• Potilailla ei saa olla tunnettuja aivometastaaseja. Potilaat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja, suljetaan pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein etenevä neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.
• Potilailla ei saa olla allergisia reaktioita, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin ponatinibi tai muut tässä tutkimuksessa käytetyt aineet.
• Potilaat eivät saa olla raskaana tai imettävät.
• Potilailla ei saa olla hoitamatonta imeytymishäiriötä.
• Potilaiden seerumin kaliumin lähtötaso ei saa olla < 3,5 mmol/L (kaliumlisää voidaan antaa seerumin kaliumtason palauttamiseksi tämän tason yläpuolelle ennen tutkimukseen osallistumista).
• Potilaat, jotka saavat terapeuttista varfariinin antikoagulaatiota, suljetaan pois. Hepariiniyhdisteen antikoagulaatiohoitoon siirtyneet potilaat sallitaan edellyttäen, että PT INR on ≤ 1,5.

• Potilaat, joilla on:

  1. Aiempi akuutti haimatulehdus 1 vuoden sisällä tutkimuksesta tai krooninen haimatulehdus
  2. Alkoholin väärinkäytön historia
  3. Aiempi hallitsematon hypertriglyseridemia (triglyseridit > 450 mg/dl)
• Naiset ja vähemmistöt

Osallistuvat oppilaitokset eivät sulje pois mahdollisia koehenkilöitä osallistumasta tähän tai mihinkään tutkimukseen pelkästään etnisen alkuperän tai sosioekonomisen aseman perusteella. Kaikki soveltuvat potilaat pyritään sisällyttämään tähän protokollaan, ja siksi tutkimustavoitteet pyritään saavuttamaan potilasjoukossa, joka edustaa osallistuvien laitosten hoitamaa koko kohdun limakalvosyöpäpopulaatiota.