非尿毒症糖尿病患者における膵島移植の第 3 相単一施設研究

(T1D) 1 型糖尿病は、米国で約 200 万人が罹患しており、そのほとんどが子供または若年成人です。 治療しないと死に至る病気です。 複数回の注射またはウェアラブルポンプからの持続皮下（SC）注入によって投与される外因性インスリンは、疾患を発症した患者の長期生存を可能にし、この方法で治療されたほとんどの患者は、人生。 しかし、インスリン療法は正常な血糖コントロールを提供せず、長期生存者は一般に、糖尿病性網膜症 (成人の失明の最も一般的な原因) や糖尿病性腎症 (成人の腎臓移植の最も一般的な適応症) などの血管合併症を発症します。 糖尿病のコントロールと合併症に関する試験 (DCCT) では、T1D 患者の血糖コントロールを正常に近く維持することで、糖尿病のこれらの微小血管合併症を予防できることが確立されました。 ただし、この程度の制御は、最新のインスリン類似体と送達システムにもかかわらず常に達成できるわけではなく、達成された場合、生命を脅かす可能性のあるインスリン誘発性低血糖のエピソードに常に関連しています。 少数の T1D 患者が低血糖を発症します。これは、生命を脅かす状態であり、生活の質の深刻な低下と活動制限に関連しており、医学的治療を受けられません。

T1D において低血糖なしで正常に近いグルコース制御を達成するという希望は、膵臓または単離膵島移植による β 細胞置換のための効果的な戦略を開発する原動力となっています。 成功した場合、膵臓移植は、糖尿病患者の血糖値 (BG) を正常化し、関連する安定化と微小血管合併症の逆転さえももたらします。 しかし、この処置のリスク (技術的な合併症、吻合部の漏れ、出血、および感染による早期の失敗率が約 10%) と、生涯にわたる免疫抑制の必要性により、ほとんどのセンターでは、この治療の対象集団を 50 歳未満の糖尿病患者に限定しています。冠動脈疾患が最小限またはまったくない年齢であり、一部のセンターでは、膵臓移植は付随する腎移植のみで提供されます。 その結果、β 細胞置換を必要とする 1 型糖尿病患者は、しばしば全膵臓移植から除外されます。 対照的に、膵島移植は、膵島が門脈に注入されるはるかに単純な手順によって達成されます。 この手順にはリスクがないわけではありませんが、手順の合併症は全膵臓移植よりもはるかに少なくなります。

一方、全膵臓移植レシピエントの約 80% は移植後 1 年でインスリン非依存性になりますが、1990 年から 1999 年の間に移植された 447 人の膵島レシピエントの 10% 未満が 1 年間のインスリン非依存性を達成しました。 これは、拒絶反応を防ぐために使用されるグルココルチコイドによって課せられる高い代謝要求と組み合わされた、移植された膵島の量が少ないことに起因していました。 2000 年に、エドモントンのグループは、複数のドナーからの膵島とグルココルチコイドを含まない免疫抑制レジメンで治療された一連の 7 人の連続した膵島移植レシピエントを報告しました。 これらの膵島レシピエントは、4.5 から 15 ヶ月の範囲のフォローアップでインシュリンを使用していませんでした。 レシピエントは全員、移植前に重度の低血糖エピソードを経験しており、移植後に経験した人はいなかった。 エドモントンのアプローチの有効性は現在、他のいくつかのセンターによって確認されており、この分野における大きなブレークスルーを表しています. しかし、ほとんどの膵島レシピエントでは、時間の経過とともに移植機能が失われることも明らかになりました。エドモントンでは、インスリン非依存率が 1 年の 72% から 3 年で 28% に低下しました。 エドモントン プロトコルを使用した多施設試験では、最初の経験の結果が確認され、手順の複数施設への拡大、免疫抑制レジメンの毒性、および膵島製品の評価に関する疑問が提起されました。

2006 年、NIH は、1 型糖尿病患者の治療選択肢として膵島移植を確立することを主な目標として、膵島移植の複数の多施設 (Clinical Islet Transplantation Consortium) 臨床試験を開始しました。重度の低血糖イベントと良好な自然腎機能。 これらの試験に利用された臨床プロトコルは、(1) T 細胞除去抗胸腺細胞抗体 (16, 17); （２）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）遮断を用いた移植周囲抗炎症療法。 (3)移植後のグルコースホメオスタシスの積極的な制御と、インスリン療法の継続(減少はするが)。 (4) 短期抗凝固療法の門脈周囲膵島注入。 Northwestern はコンソーシアムの臨床センターの 1 つであり、過去 2 年半でこのプロトコルを使用して合計 18 人の患者に 26 の膵島標本を移植することに成功しました。

現在の研究プロトコルは、(CIT) Clinical Islet Transplantation コンソーシアムのプロトコルを変更し、抗胸腺細胞ポリクローナル抗体を alemtuzumab に置き換えました。これは、前臨床モデルと同種膵島移植の臨床試験の両方で有効性があることが示されています。