Kolmannen vaiheen yhden keskuksen tutkimus saarekesiirteestä ei-ureemisilla diabeetikoilla

(T1D) Tyypin 1 diabetesta sairastaa lähes 2 miljoonaa ihmistä Yhdysvalloissa, joista suurin osa on lapsia tai nuoria aikuisia. Hoitamattomana se on tappava sairaus. Eksogeeninen insuliini, joka annetaan useilla injektioilla tai jatkuvalla ihonalaisella (SC) infuusiolla puettavasta pumpusta, mahdollistaa pitkän eloonjäämisen potilailla, joille sairaus kehittyy, ja useimmat tällä tavalla hoidetuista saavat erittäin hyvän terveyteen liittyvän laadun. elämää. Insuliinihoito ei kuitenkaan takaa normaalia verensokerin hallintaa, ja pitkällä aikavälillä selviytyneille kehittyy yleensä verisuonikomplikaatioita, kuten diabeettinen retinopatia (yleisin aikuisten sokeuden syy) ja diabeettinen nefropatia (yleisin aikuisen munuaisensiirron indikaatio). Diabetes Control and Compplications Trial (DCCT) osoitti, että nämä diabeteksen mikrovaskulaariset komplikaatiot voidaan estää ylläpitämällä lähes normaalia glukoositasapainoa potilailla, joilla on T1D. Tämä kontrollitaso ei kuitenkaan aina ole saavutettavissa nykyaikaisista insuliinianalogeista ja annostelujärjestelmistä huolimatta, ja kun se saavutetaan, se liittyy aina insuliinin aiheuttamiin hypoglykemiakohtauksiin, jotka voivat olla hengenvaarallisia. Pienelle osalle T1D-potilaista kehittyy tietämättömyys hypoglykemiasta, tila, joka on hengenvaarallinen, liittyy vakavaan elämänlaadun heikkenemiseen ja aktiivisuuden rajoittumiseen, eikä sitä voida soveltaa lääketieteelliseen hoitoon.

Toivo saavuttaa lähes normaali glukoosikontrolli ilman hypoglykemiaa T1D:ssä on antanut sysäyksen kehittää tehokkaita strategioita β-solujen korvaamiseksi haiman tai eristettyjen saarekesiirteiden kautta. Onnistuessaan haimansiirto voi normalisoida verensokerin (BG) diabeettisilla vastaanottajilla, mikä johtaa stabiloitumiseen ja jopa mikrovaskulaaristen komplikaatioiden poistamiseen. Toimenpiteen riskit (lähes 10 %:n varhainen epäonnistumisprosentti teknisistä komplikaatioista, anastomoottisesta vuodosta, verenvuodosta ja infektiosta) ja elinikäisen immunosuppression tarve ovat kuitenkin useimmissa keskuksissa rajoittaneet tämän hoidon kohderyhmän alle 50-vuotiaisiin diabeetikoihin. ikäisille, joilla on minimaalinen sepelvaltimotauti tai ei ollenkaan sepelvaltimotautia, ja joissakin keskuksissa haimansiirtoa tarjotaan vain samanaikaisen munuaisensiirron yhteydessä. Tämän seurauksena T1D-potilaat, jotka tarvitsevat β-solujen korvaamista, suljetaan usein pois koko haiman siirrosta. Saareksensiirto sitä vastoin suoritetaan paljon yksinkertaisemmalla menetelmällä, jossa saarekkeet infusoidaan porttilaskimoon. Vaikka tämä toimenpide ei ole vaaraton, toimenpiteen aiheuttama sairastuvuus on paljon pienempi kuin koko haiman siirrossa.

Toisaalta, vaikka noin 80 % koko haimansiirron saajista on insuliinista riippumattomia vuoden kuluttua siirrosta, alle 10 % vuosina 1990-1999 siirretyistä 447 saarekkeen vastaanottajasta saavutti yhden vuoden insuliiniriippumattomuuden. Tämä johtui hylkimisreaktion estämiseen käytettyjen glukokortikoidien aiheuttamasta alhaisesta juurtunut saarekemassasta yhdistettynä korkeaan metaboliseen tarpeeseen. Vuonna 2000 Edmontonin ryhmä raportoi sarjasta 7 peräkkäistä saarekesiirteen vastaanottajaa, joita hoidettiin useiden luovuttajien saarekkeilla ja glukokortikoidittomalla immunosuppressiivisella hoito-ohjelmalla. Nämä saarekkeen vastaanottajat olivat insuliinittomia seurannan aikana 4,5–15 kuukauden ajan. Kaikilla vastaanottajilla oli ollut vakavia hypoglykeemisiä jaksoja ennen elinsiirtoa, eikä kenelläkään sen jälkeen. Edmonton-lähestymistavan tehokkuuden ovat nyt vahvistaneet useat muut keskukset, ja se edustaa suurta läpimurtoa alalla. On kuitenkin myös käynyt selväksi, että useimmilla saarekevastaanottajilla siirteen toiminta häviää ajan myötä; Edmontonissa insuliiniriippumattomuusaste on laskenut yhden vuoden 72 prosentista 28 prosenttiin kolmella vuodella. Edmonton-protokollaa käyttävä monikeskustutkimus on sekä vahvistanut alkuperäisen kokemuksen tulokset että nostanut esiin kysymyksiä, jotka liittyvät toimenpiteen laajentamiseen useisiin keskuksiin, immunosuppressiivisen hoito-ohjelman toksisuuteen ja saareketuotteen arviointiin.

Vuonna 2006 NIH käynnisti useita monikeskuksen (Clinical Islet Transplantation Consortium) kliinisiä saarekesiirtotutkimuksia, joiden ensisijaisena tavoitteena oli luoda saarekesiirto terapeuttiseksi hoitovaihtoehdoksi potilaille, joilla on tyypin 1 diabetes joko jo onnistunut munuaisensiirto. vakavia hypoglykemiatapahtumia ja hyvää munuaisten toimintaa. Näissä kokeissa käytetty kliininen protokolla parani Edmonton-protokollasta siten, että se sisältää (1) T-solujen ehtymistä estävän anti-tymosyyttivasta-aineen (16, 17); (2) siirtoelimen tulehdusta estävä hoito käyttämällä tuumorinekroositekijän (TNF) -a:n salpausta; (3) glukoosin homeostaasin aggressiivinen kontrollointi elinsiirron jälkeen jatkamalla, vaikkakin vähentyneellä insuliinihoidolla; (4) lyhytaikainen antikoagulaatiohoito peri-intraportaalinen saarekeinfuusio. Northwestern on yksi konsortion kliinisistä keskuksista ja on onnistuneesti siirtänyt yhteensä kahdeksantoista potilasta 26 saarekevalmisteella käyttäen tätä protokollaa viimeisen kahden ja puolen vuoden aikana.

Nykyinen tutkimusprotokolla muuttaa (CIT) Clinical Islet Transplantation -konsortion protokollaa ja substituoitua anti-tymosyyttipolyklonaalista vasta-ainetta alemtutsumabilla, jonka on osoitettu olevan tehokas sekä prekliinisissä mallissa että kliinisissä allogeenisen saarekesiirteen tutkimuksissa.