Одноцентровое исследование фазы 3 трансплантации островковых клеток у пациентов с диабетом без уремии

(T1D) Диабет 1 типа поражает почти 2 миллиона человек в Соединенных Штатах, большинство из них дети или молодые люди. Без лечения это смертельное заболевание. Экзогенный инсулин, вводимый в виде многократных инъекций или непрерывной подкожной (п/к) инфузии с помощью носимой помпы, обеспечивает долгосрочную выживаемость тем, у кого развивается заболевание, и у большинства из тех, кто лечится таким образом, будет очень хорошее, связанное со здоровьем, качество жизни. жизнь. Однако инсулинотерапия не обеспечивает нормального гликемического контроля, и у долгоживущих обычно развиваются сосудистые осложнения, такие как диабетическая ретинопатия (наиболее частая причина слепоты у взрослых) и диабетическая нефропатия (наиболее распространенное показание к трансплантации почки у взрослых). Исследование по контролю диабета и осложнений (DCCT) установило, что эти микрососудистые осложнения диабета можно предотвратить, поддерживая почти нормальный контроль уровня глюкозы у пациентов с СД1. Однако такая степень контроля не всегда достижима, несмотря на современные аналоги инсулина и системы доставки, и когда она достигается, она неизменно связана с эпизодами индуцированной инсулином гипогликемии, которые могут быть опасными для жизни. У незначительного меньшинства людей с СД1 развивается гипогликемия без осознания, состояние, которое опасно для жизни, связано с серьезным ухудшением качества жизни и ограничением активности и не поддается медикаментозной терапии.

Надежда на достижение почти нормального контроля уровня глюкозы без гипогликемии при СД1 послужила стимулом для разработки эффективных стратегий замещения β-клеток с помощью трансплантации поджелудочной железы или изолированных островковых клеток. В случае успеха трансплантация поджелудочной железы может нормализовать уровень глюкозы в крови (ГК) у реципиентов с диабетом, со стабилизацией и даже устранением микрососудистых осложнений. Тем не менее, риски процедуры (почти 10% случаев ранней неудачи из-за технических осложнений, несостоятельности анастомоза, кровотечения и инфекции) и необходимость пожизненной иммуносупрессии в большинстве центров ограничивают целевую популяцию этой терапии диабетиками моложе 50 лет. возраста с минимальной или отсутствующей ИБС, а в некоторых центрах трансплантацию поджелудочной железы предлагают только с сопутствующей трансплантацией почки. В результате пациенты с СД1, нуждающиеся в замещении β-клеток, часто исключаются из трансплантации всей поджелудочной железы. Трансплантация островков, напротив, выполняется гораздо более простой процедурой, при которой островки вливаются в воротную вену. Хотя эта процедура сопряжена с определенным риском, ее болезненность намного меньше, чем у целой трансплантации поджелудочной железы.

С другой стороны, в то время как около 80% реципиентов целой поджелудочной железы становятся независимыми от инсулина через год после трансплантации, менее 10% из 447 реципиентов островковых клеток, пересаженных между 1990 и 1999 гг., достигли независимости от инсулина в течение одного года. Это было связано с низкой массой привитых островков в сочетании с высокой метаболической потребностью, вызванной глюкокортикоидами, используемыми для предотвращения отторжения. В 2000 году группа из Эдмонтона сообщила о серии из 7 последовательных реципиентов трансплантированных островков, получавших островки от нескольких доноров и иммуносупрессивную схему без глюкокортикоидов. Эти реципиенты островков были свободны от инсулина при последующем наблюдении в диапазоне от 4,5 до 15 месяцев. У всех реципиентов были тяжелые эпизоды гипогликемии до трансплантации, и ни у одного из них после трансплантации. Эффективность эдмонтонского подхода была подтверждена несколькими другими центрами и представляет собой крупный прорыв в этой области. Однако также стало ясно, что у большинства реципиентов островков со временем происходит потеря функции трансплантата; в Эдмонтоне показатели независимости от инсулина снизились с 72% в течение одного года до 28% в течение трех лет. Многоцентровое исследование с использованием Эдмонтонского протокола подтвердило результаты первоначального опыта и подняло вопросы, связанные с распространением процедуры на несколько центров, токсичностью иммуносупрессивного режима и оценкой островкового продукта.

В 2006 году NIH инициировал несколько многоцентровых (Clinical Islet Transplantation Consortium) клинических испытаний трансплантации островковых клеток с основной целью установить трансплантацию островковых клеток в качестве варианта терапевтического лечения пациентов с диабетом 1 типа, у которых либо уже была успешная трансплантация почки, либо тяжелые гипогликемические события и хорошая нативная функция почек. Клинический протокол, использованный для этих испытаний, был улучшен по сравнению с протоколом Эдмонтона тем, что он включает (1) антитела против истощения Т-клеток против тимоцитов (16, 17); (2) перитрансплантационная противовоспалительная терапия с использованием блокады фактора некроза опухоли (ФНО)-а; (3) агрессивный контроль гомеостаза глюкозы после трансплантации с продолжением, хотя и в сокращении, инсулинотерапии; (4) краткосрочная антикоагулянтная терапия инфузией пери-интрапортальных островков. Северо-Западный является одним из клинических центров Консорциума и за последние два с половиной года успешно пересадил восемнадцати пациентам препараты двадцати шести островков, используя этот протокол.

Текущий протокол исследования изменяет протокол (CIT) консорциума по клинической трансплантации островков и заменяет поликлональные антитела против тимоцитов на алемтузумаб, эффективность которого была показана как в доклинической модели, так и в клинических испытаниях аллогенной трансплантации островков.