Uno studio monocentrico di fase 3 sul trapianto di isole in pazienti diabetici non uremici

(T1D) Il diabete di tipo 1 affligge quasi 2 milioni di persone negli Stati Uniti, la maggior parte bambini o giovani adulti. Non trattata, è una malattia mortale. L'insulina esogena, somministrata mediante iniezioni multiple o mediante infusione sottocutanea continua (SC) da una pompa indossabile, consente la sopravvivenza a lungo termine in coloro che sviluppano la malattia e la maggior parte di coloro che vengono trattati in questo modo avrà un'ottima qualità di salute vita. Tuttavia, la terapia insulinica non fornisce un normale controllo glicemico e i sopravvissuti a lungo termine sviluppano comunemente complicanze vascolari come la retinopatia diabetica (la causa più comune di cecità negli adulti) e la nefropatia diabetica (l'indicazione più comune per il trapianto di rene negli adulti). Il Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) ha stabilito che queste complicanze microvascolari del diabete possono essere prevenute mantenendo un controllo glicemico quasi normale nei pazienti con T1D. Tuttavia, questo grado di controllo non è sempre raggiungibile nonostante i moderni analoghi e sistemi di somministrazione dell'insulina e, quando raggiunto, è invariabilmente associato a episodi di ipoglicemia indotta da insulina che possono essere pericolosi per la vita. Una piccola minoranza di individui con T1D sviluppa inconsapevolezza dell'ipoglicemia, una condizione che è pericolosa per la vita, è associata a un grave deterioramento della qualità della vita e alla limitazione dell'attività e non è suscettibile di terapia medica.

La speranza di raggiungere un controllo glicemico quasi normale senza ipoglicemia nel T1D ha fornito lo slancio per lo sviluppo di strategie efficaci per la sostituzione delle cellule beta tramite pancreas o trapianto di isole isolate. In caso di successo, il trapianto di pancreas può normalizzare la glicemia (BG) nei riceventi diabetici, con stabilizzazione associata e persino inversione delle complicanze microvascolari. Tuttavia, i rischi della procedura (un tasso di fallimento precoce di quasi il 10% dovuto a complicazioni tecniche, perdita anastomotica, sanguinamento e infezione) e la necessità di immunosoppressione permanente hanno limitato nella maggior parte dei centri la popolazione target di questa terapia ai diabetici <50 anni di età con malattia coronarica minima o assente, e in alcuni centri il trapianto di pancreas viene offerto solo in concomitanza con il trapianto di rene. Di conseguenza, i pazienti T1D che necessitano di sostituzione delle cellule beta sono spesso esclusi dal trapianto di pancreas intero. Il trapianto di isole, al contrario, si ottiene con una procedura molto più semplice in cui le isole vengono infuse nella vena porta. Sebbene questa procedura non sia priva di rischi, la morbilità procedurale è molto inferiore a quella del trapianto di pancreas intero.

D'altra parte, mentre circa l'80% dei riceventi di trapianto di pancreas intero sarà insulino-indipendente un anno dopo il trapianto, meno del 10% dei 447 riceventi di isole trapiantate tra il 1990 e il 1999 ha raggiunto un anno di insulino-indipendenza. Ciò è stato attribuito alla bassa massa di isole innestate combinata con l'elevata domanda metabolica imposta dai glucocorticoidi usati per prevenire il rigetto. Nel 2000, il gruppo di Edmonton ha riportato una serie di 7 riceventi consecutivi di trapianto di isole trattate con isole di donatori multipli e un regime immunosoppressivo privo di glucocorticoidi. Questi destinatari di isole erano privi di insulina al follow-up compreso tra 4,5 e 15 mesi. Tutti i riceventi avevano avuto gravi episodi ipoglicemici prima del trapianto e, successivamente, nessuno. L'efficacia dell'approccio di Edmonton è stata ora confermata da diversi altri centri e rappresenta un importante passo avanti nel campo. Tuttavia, è anche diventato chiaro che, nella maggior parte dei destinatari di isole, vi è una perdita della funzione dell'innesto nel tempo; a Edmonton, i tassi di indipendenza dall'insulina sono diminuiti dal 72% in un anno al 28% in tre anni. Uno studio multicentrico che utilizza il protocollo di Edmonton ha sia confermato i risultati dell'esperienza iniziale sia sollevato questioni relative all'estensione della procedura a più centri, alle tossicità del regime immunosoppressivo e alla valutazione del prodotto delle isole.

Nel 2006, il NIH ha avviato diversi studi clinici multicentrici (Clinical Islet Transplantation Consortium) sul trapianto di isole con l'obiettivo principale di stabilire il trapianto di isole come opzione di trattamento terapeutico per i pazienti con diabete di tipo 1 che hanno già avuto un trapianto di rene di successo o con gravi eventi ipoglicemici e buona funzionalità renale nativa. Il protocollo clinico utilizzato per questi studi è migliorato rispetto al protocollo di Edmonton in quanto incorpora (1) anticorpo anti-timocita per la deplezione delle cellule T (16, 17); (2) terapia antinfiammatoria peri-trapianto utilizzando il fattore di necrosi tumorale (TNF)-un blocco; (3) controllo aggressivo dell'omeostasi del glucosio dopo il trapianto con terapia insulinica continua, anche se ridotta; (4) terapia anticoagulante a breve termine infusione di isole peri-intraportali. Northwestern è uno dei centri clinici del Consorzio e negli ultimi due anni e mezzo ha trapiantato con successo un totale di diciotto pazienti con ventisei preparazioni di isole utilizzando questo protocollo.

L'attuale protocollo di studio modifica il protocollo del consorzio per il trapianto di isole cliniche (CIT) e ha sostituito l'anticorpo policlonale anti-timocita con alemtuzumab che ha dimostrato di avere efficacia sia nel modello preclinico che negli studi clinici di trapianto di isole allogeniche.