En fas 3-studie med ett enda centrum av ötransplantation hos icke-uremiska diabetespatienter

(T1D) Typ 1-diabetes drabbar nästan 2 miljoner människor i USA, de flesta av dem barn eller unga vuxna. Obehandlad är det en dödlig sjukdom. Exogent insulin, administrerat genom flera injektioner eller genom en kontinuerlig subkutan (SC) infusion från en bärbar pump, tillåter långtidsöverlevnad hos dem som utvecklar sjukdomen, och de flesta som behandlas på detta sätt kommer att ha en mycket god hälsorelaterad kvalitet av liv. Insulinbehandling ger dock ingen normal glykemisk kontroll, och långtidsöverlevande utvecklar vanligen vaskulära komplikationer såsom diabetisk retinopati (den vanligaste orsaken till vuxenblindhet) och diabetisk nefropati (den vanligaste indikationen för njurtransplantation hos vuxna). Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) fastställde att dessa mikrovaskulära komplikationer av diabetes kan förebyggas genom att upprätthålla nära normal glukoskontroll hos patienter med T1D. Denna grad av kontroll är dock inte alltid möjlig trots moderna insulinanaloger och administreringssystem, och när den uppnås är den alltid associerad med episoder av insulininducerad hypoglykemi som kan vara livshotande. En liten minoritet av individer med T1D utvecklar hypoglykemi omedvetenhet, ett tillstånd som är livshotande, är associerat med allvarlig försämring av livskvalitet och aktivitetsbegränsningar och är inte mottaglig för medicinsk terapi.

Hoppet om att uppnå nära normal glukoskontroll utan hypoglykemi i T1D har gett impulsen för att utveckla effektiva strategier för β-cellsersättning via bukspottkörteln eller isolerad ötransplantation. När en transplantation av bukspottkörteln är framgångsrik kan den normalisera blodsockret (BG) hos diabetiker, med tillhörande stabilisering och till och med vändning av mikrovaskulära komplikationer. Riskerna med ingreppet (en nästan 10 % tidig misslyckandefrekvens på grund av tekniska komplikationer, anastomotisk läcka, blödning och infektion) och behovet av livslång immunsuppression har i de flesta centra begränsat målpopulationen för denna terapi till diabetiker <50 år av ålder med minimal eller ingen kranskärlssjukdom, och vid vissa centra erbjuds pankreastransplantation endast med samtidig njurtransplantation. Som ett resultat är T1D-patienter i behov av β-cellsersättning ofta uteslutna från hel bukspottkörteltransplantation. Ötransplantation, däremot, åstadkommes genom ett mycket enklare förfarande där öarna infunderas i portvenen. Även om denna procedur inte är utan risk, är den procedurmässiga sjukligheten mycket mindre än för hel bukspottkörteltransplantation.

Å andra sidan, medan cirka 80 % av mottagare av hel bukspottkörteltransplantation kommer att vara insulinoberoende ett år efter transplantationen, uppnådde <10 % av 447 ö-mottagare som transplanterades mellan 1990 och 1999 ett års insulinoberoende. Detta tillskrevs låg ympad ömassa kombinerat med hög metabolisk efterfrågan pålagt av glukokortikoider som används för att förhindra avstötning. År 2000 rapporterade gruppen från Edmonton om en serie av 7 på varandra följande mottagare av ötransplantat behandlade med öar från flera donatorer och en glukokortikoidfri immunsuppressiv regim. Dessa ömottagare var insulinfria vid uppföljning från 4,5 till 15 månader. Alla mottagarna hade upplevt allvarliga hypoglykemiska episoder före transplantationen, och efteråt var det ingen som gjorde det. Effektiviteten av Edmonton-metoden har nu bekräftats av flera andra centra och representerar ett stort genombrott på området. Det har dock också blivit tydligt att det hos de flesta holmemottagare sker förlust av transplantatfunktion över tiden; i Edmonton har graden av insulinoberoende minskat från 72 % efter ett år till 28 % med tre år. En multicenterstudie som använder Edmonton-protokollet har både bekräftat resultaten av den första erfarenheten och väckt frågor som rör utvidgningen av proceduren till flera centra, toxiciteten av den immunsuppressiva regimen och utvärderingen av öprodukten.

Under 2006 initierade NIH flera multicenter (Clinical Islet Transplantation Consortium) kliniska prövningar av ötransplantation med det primära målet att etablera ötransplantation som ett terapeutiskt behandlingsalternativ för patienter med typ 1-diabetes som antingen redan har genomgått en framgångsrik njurtransplantation eller med allvarliga hypoglykemiska händelser och god naturlig njurfunktion. Det kliniska protokollet som användes för dessa prövningar förbättrades från Edmonton-protokollet genom att det innehåller (1) T-cellutarmning anti-tymocytantikropp (16, 17); (2) antiinflammatorisk behandling per transplantation med användning av tumörnekrosfaktor (TNF) - en blockad; (3) aggressiv kontroll av glukoshomeostas efter transplantation med fortsatt, om än reducerad, insulinterapi; (4) kortvarig antikoagulationsbehandling peri-intraportal ö-infusion. Northwestern är ett av konsortiets kliniska centra och har framgångsrikt transplanterat totalt arton patienter med tjugosex öpreparat med detta protokoll under de senaste två och ett halvt åren.

Det aktuella studieprotokollet modifierar protokollet för (CIT) Clinical Islet Transplantation-konsortiet och ersätter anti-tymocytpolyklonal antikropp med alemtuzumab som har visat sig ha effekt i både preklinisk modell såväl som kliniska prövningar av allogen ötransplantation.