Une étude monocentrique de phase 3 sur la transplantation d'îlots chez des patients diabétiques non urémiques

(T1D) Le diabète de type 1 touche près de 2 millions de personnes aux États-Unis, la plupart étant des enfants ou de jeunes adultes. Non traitée, c'est une maladie mortelle. L'insuline exogène, administrée par injections multiples ou par perfusion sous-cutanée continue (SC) à partir d'une pompe portable, permet une survie à long terme chez ceux qui développent la maladie, et la plupart de ceux qui sont traités de cette manière auront une très bonne qualité de vie liée à la santé. vie. Cependant, l'insulinothérapie n'assure pas un contrôle glycémique normal et les survivants à long terme développent fréquemment des complications vasculaires telles que la rétinopathie diabétique (la cause la plus fréquente de cécité chez l'adulte) et la néphropathie diabétique (l'indication la plus courante de la transplantation rénale chez l'adulte). Le Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) a établi que ces complications microvasculaires du diabète peuvent être prévenues en maintenant un contrôle glycémique proche de la normale chez les patients atteints de DT1. Cependant, ce degré de contrôle n'est pas toujours réalisable malgré les analogues et les systèmes d'administration modernes de l'insuline, et lorsqu'il est atteint, il est invariablement associé à des épisodes d'hypoglycémie induite par l'insuline qui peuvent mettre la vie en danger. Une petite minorité de personnes atteintes de DT1 développent une inconscience de l'hypoglycémie, une condition qui met la vie en danger, est associée à une détérioration sévère de la qualité de vie et à une restriction d'activité, et ne se prête pas à un traitement médical.

L'espoir d'atteindre un contrôle glycémique proche de la normale sans hypoglycémie dans le DT1 a donné l'impulsion pour développer des stratégies efficaces de remplacement des cellules β via le pancréas ou la transplantation d'îlots isolés. En cas de succès, la greffe de pancréas peut normaliser la glycémie (BG) chez les receveurs diabétiques, avec une stabilisation associée et même une inversion des complications microvasculaires. Cependant, les risques de la procédure (taux d'échec précoce de près de 10 % dû à des complications techniques, une fuite anastomotique, un saignement et une infection) et la nécessité d'une immunosuppression à vie ont dans la plupart des centres limité la population cible de cette thérapie aux diabétiques < 50 ans d'âge avec une maladie coronarienne minime ou inexistante, et dans certains centres, la greffe de pancréas n'est offerte qu'avec une greffe de rein concomitante. En conséquence, les patients atteints de DT1 nécessitant un remplacement des cellules β sont souvent exclus de la greffe de pancréas entier. La transplantation d'îlots, en revanche, est réalisée par une procédure beaucoup plus simple dans laquelle les îlots sont infusés dans la veine porte. Bien que cette procédure ne soit pas sans risque, la morbidité procédurale est bien inférieure à celle de la transplantation de pancréas entier.

D'autre part, alors qu'environ 80 % des receveurs d'une greffe de pancréas entier seront insulino-dépendants un an après leur greffe, moins de 10 % des 447 receveurs d'îlots transplantés entre 1990 et 1999 ont atteint un an d'indépendance à l'insuline. Cela a été attribué à une faible masse d'îlots greffés combinée à une forte demande métabolique imposée par les glucocorticoïdes utilisés pour prévenir le rejet. En 2000, le groupe d'Edmonton a signalé une série de 7 receveurs consécutifs de greffes d'îlots traités avec des îlots provenant de plusieurs donneurs et un régime immunosuppresseur sans glucocorticoïdes. Ces receveurs d'îlots étaient sans insuline lors d'un suivi allant de 4,5 à 15 mois. Tous les receveurs avaient connu des épisodes d'hypoglycémie sévère avant la greffe, et après, aucun n'en a eu. L'efficacité de l'approche d'Edmonton a maintenant été confirmée par plusieurs autres centres et représente une percée majeure dans le domaine. Cependant, il est également devenu clair que, chez la plupart des receveurs d'îlots, il y a une perte de fonction du greffon au fil du temps ; à Edmonton, les taux d'insulino-indépendance sont passés de 72 % en un an à 28 % en trois ans. Un essai multicentrique utilisant le protocole d'Edmonton a à la fois confirmé les résultats de l'expérience initiale et soulevé des questions relatives à l'extension de la procédure à plusieurs centres, aux toxicités du régime immunosuppresseur et à l'évaluation du produit des îlots.

En 2006, le NIH a lancé plusieurs essais cliniques multicentriques (Clinical Islet Transplantation Consortium) sur la transplantation d'îlots dans le but principal d'établir la transplantation d'îlots comme option de traitement thérapeutique pour les patients atteints de diabète de type 1 ayant déjà subi une greffe de rein réussie ou avec événements hypoglycémiques graves et une bonne fonction rénale native. Le protocole clinique utilisé pour ces essais s'est amélioré par rapport au protocole d'Edmonton en ce qu'il intègre (1) un anticorps anti-thymocyte de déplétion des lymphocytes T(16, 17); (2) thérapie anti-inflammatoire péri-greffe utilisant le facteur de nécrose tumorale (TNF) - un blocage ; (3) un contrôle agressif de l'homéostasie du glucose après la greffe avec une insulinothérapie continue, quoique réduite ; (4) thérapie d'anticoagulation à court terme péri-intraportale infusion d'îlots. Northwestern est l'un des centres cliniques du Consortium et a transplanté avec succès un total de dix-huit patients avec vingt-six préparations d'îlots en utilisant ce protocole au cours des deux dernières années et demie.

Le protocole d'étude actuel modifie le protocole du consortium (CIT) Clinical Islet Transplantation et a remplacé l'anticorps polyclonal anti-thymocyte par l'alemtuzumab, dont l'efficacité a été démontrée à la fois dans le modèle préclinique et dans les essais cliniques de transplantation allogénique d'îlots.