Um estudo de centro único de fase 3 sobre transplante de ilhotas em pacientes diabéticos não urêmicos

(T1D) O diabetes tipo 1 aflige quase 2 milhões de pessoas nos Estados Unidos, a maioria delas crianças ou jovens adultos. Sem tratamento, é uma doença fatal. A insulina exógena, administrada por injeções múltiplas ou por infusão subcutânea contínua (SC) de uma bomba vestível, permite a sobrevivência a longo prazo naqueles que desenvolvem a doença, e a maioria dos que são tratados dessa maneira terá uma qualidade relacionada à saúde muito boa. vida. No entanto, a terapia com insulina não fornece controle glicêmico normal, e sobreviventes de longo prazo geralmente desenvolvem complicações vasculares, como retinopatia diabética (a causa mais comum de cegueira em adultos) e nefropatia diabética (a indicação mais comum para transplante renal em adultos). O Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) estabeleceu que essas complicações microvasculares do diabetes podem ser evitadas mantendo o controle da glicose quase normal em pacientes com DM1. No entanto, esse grau de controle nem sempre é alcançável, apesar dos modernos análogos de insulina e sistemas de administração e, quando alcançado, está invariavelmente associado a episódios de hipoglicemia induzida por insulina que podem ser fatais. Uma pequena minoria de indivíduos com DM1 desenvolve hipoglicemia inconsciente, uma condição que ameaça a vida, está associada à grave deterioração da qualidade de vida e à restrição de atividades e não é passível de terapia médica.

A esperança de alcançar um controle quase normal da glicose sem hipoglicemia em DM1 forneceu o ímpeto para o desenvolvimento de estratégias efetivas de substituição de células β por meio de pâncreas ou transplante de ilhotas isoladas. Quando bem-sucedido, o transplante de pâncreas pode normalizar a glicemia (BG) em receptores diabéticos, com estabilização associada e até mesmo reversão de complicações microvasculares. No entanto, os riscos do procedimento (uma taxa de falha precoce de quase 10% devido a complicações técnicas, vazamento de anastomose, sangramento e infecção) e a necessidade de imunossupressão vitalícia limitaram, na maioria dos centros, a população-alvo dessa terapia para diabéticos <50 anos de idade com mínima ou nenhuma doença arterial coronariana e, em alguns centros, o transplante de pâncreas é oferecido apenas com transplante renal concomitante. Como resultado, os pacientes com DM1 que precisam de substituição de células β são frequentemente excluídos do transplante de pâncreas total. O transplante de ilhotas, ao contrário, é realizado por um procedimento muito mais simples no qual as ilhotas são infundidas na veia porta. Embora este procedimento não seja isento de riscos, a morbidade do procedimento é muito menor do que a do transplante total de pâncreas.

Por outro lado, enquanto cerca de 80% dos receptores de transplante de pâncreas inteiro serão independentes de insulina um ano após o transplante, menos de 10% dos 447 receptores de ilhotas transplantados entre 1990 e 1999 atingiram um ano de independência de insulina. Isso foi atribuído à baixa massa de ilhotas enxertadas combinada com alta demanda metabólica imposta por glicocorticoides usados ​​para prevenir a rejeição. No ano 2000, o grupo de Edmonton relatou uma série de 7 receptores consecutivos de transplante de ilhotas tratados com ilhotas de doadores múltiplos e um regime imunossupressor livre de glicocorticoides. Esses receptores de ilhotas estavam livres de insulina no acompanhamento variando de 4,5 a 15 meses. Todos os receptores haviam experimentado episódios graves de hipoglicemia antes do transplante e, posteriormente, nenhum o fez. A eficácia da abordagem de Edmonton já foi confirmada por vários outros centros e representa um grande avanço no campo. No entanto, também ficou claro que, na maioria dos receptores de ilhotas, há perda da função do enxerto ao longo do tempo; em Edmonton, as taxas de independência de insulina caíram de 72% em um ano para 28% em três anos. Um estudo multicêntrico usando o protocolo de Edmonton confirmou os resultados da experiência inicial e levantou questões relacionadas à expansão do procedimento para vários centros, as toxicidades do regime imunossupressor e a avaliação do produto das ilhotas.

Em 2006, o NIH iniciou vários ensaios clínicos multicêntricos (Clinical Islet Transplantation Consortium) de transplante de ilhotas com o objetivo principal de estabelecer o transplante de ilhotas como uma opção de tratamento terapêutico para pacientes com diabetes tipo 1 que já tiveram um transplante renal bem-sucedido ou com eventos hipoglicêmicos graves e boa função renal nativa. O protocolo clínico utilizado para esses ensaios foi aprimorado em relação ao protocolo de Edmonton, pois incorpora (1) anticorpo antitimócito de depleção de células T (16, 17); (2) terapia anti-inflamatória peritransplante usando fator de necrose tumoral (TNF) - um bloqueio; (3) controle agressivo da homeostase da glicose após o transplante com terapia insulínica contínua, embora reduzida; (4) terapia de anticoagulação de curto prazo peri-intraportal infusão de ilhotas. A Northwestern é um dos centros clínicos do Consórcio e transplantou com sucesso um total de dezoito pacientes com vinte e seis preparações de ilhotas usando este protocolo nos últimos dois anos e meio.

O protocolo do estudo atual modifica o protocolo do consórcio (CIT) Clinical Islet Transplantation e substitui o anticorpo policlonal antitimócito por alemtuzumab, que demonstrou ter eficácia tanto no modelo pré-clínico quanto nos ensaios clínicos de transplante alogênico de ilhotas.