Un estudio de centro único de fase 3 de trasplante de islotes en pacientes diabéticos no urémicos

(T1D) La diabetes tipo 1 afecta a casi 2 millones de personas en los Estados Unidos, la mayoría de ellos niños o adultos jóvenes. Sin tratamiento, es una enfermedad mortal. La insulina exógena, administrada mediante inyecciones múltiples o mediante una infusión subcutánea continua (SC) desde una bomba portátil, permite la supervivencia a largo plazo en quienes desarrollan la enfermedad, y la mayoría de los que son tratados de esta manera tendrán una muy buena calidad de vida relacionada con la salud. vida. Sin embargo, la terapia con insulina no proporciona un control glucémico normal y los sobrevivientes a largo plazo suelen desarrollar complicaciones vasculares como la retinopatía diabética (la causa más común de ceguera en adultos) y la nefropatía diabética (la indicación más común para el trasplante de riñón en adultos). El Ensayo de Control y Complicaciones de la Diabetes (DCCT, por sus siglas en inglés) estableció que estas complicaciones microvasculares de la diabetes se pueden prevenir manteniendo un control de la glucosa casi normal en pacientes con DT1. Sin embargo, este grado de control no siempre se puede lograr a pesar de los modernos análogos de insulina y los sistemas de administración, y cuando se logra, invariablemente se asocia con episodios de hipoglucemia inducida por insulina que pueden poner en peligro la vida. Una pequeña minoría de personas con DT1 desarrollan hipoglucemia inconsciente, una afección que pone en peligro la vida, se asocia con un deterioro grave de la calidad de vida y la restricción de la actividad, y no es susceptible de tratamiento médico.

La esperanza de lograr un control de la glucosa casi normal sin hipoglucemia en la diabetes tipo 1 ha proporcionado el ímpetu para desarrollar estrategias efectivas para el reemplazo de células β a través del páncreas o el trasplante de islotes aislados. Cuando tiene éxito, el trasplante de páncreas puede normalizar la glucosa en sangre (GS) en los receptores diabéticos, con la estabilización asociada e incluso la reversión de las complicaciones microvasculares. Sin embargo, los riesgos del procedimiento (una tasa de fracaso temprano de casi el 10% debido a complicaciones técnicas, fuga anastomótica, sangrado e infección) y la necesidad de inmunosupresión de por vida han limitado en la mayoría de los centros la población diana de esta terapia a diabéticos <50 años. de edad con enfermedad arterial coronaria mínima o nula, y en algunos centros se ofrece trasplante de páncreas solo con trasplante de riñón concomitante. Como resultado, los pacientes con diabetes tipo 1 que necesitan reemplazo de células β a menudo se excluyen del trasplante de páncreas completo. El trasplante de islotes, por el contrario, se logra mediante un procedimiento mucho más simple en el que los islotes se infunden en la vena porta. Si bien este procedimiento no está exento de riesgos, la morbilidad del procedimiento es mucho menor que la del trasplante de páncreas completo.

Por otro lado, mientras que alrededor del 80 % de los receptores de trasplante de páncreas total serán independientes de la insulina un año después del trasplante, menos del 10 % de los 447 receptores de islotes trasplantados entre 1990 y 1999 lograron un año de independencia de la insulina. Esto se atribuyó a la baja masa de islotes injertados combinada con la alta demanda metabólica impuesta por los glucocorticoides utilizados para prevenir el rechazo. En el año 2000, el grupo de Edmonton informó de una serie de 7 receptores de trasplante de islotes consecutivos tratados con islotes de múltiples donantes y un régimen inmunosupresor sin glucocorticoides. Estos receptores de islotes estaban libres de insulina en el seguimiento que varió de 4,5 a 15 meses. Todos los receptores habían experimentado episodios hipoglucémicos severos antes del trasplante y ninguno después. La eficacia del enfoque de Edmonton ahora ha sido confirmada por varios otros centros y representa un gran avance en el campo. Sin embargo, también ha quedado claro que, en la mayoría de los receptores de islotes, hay una pérdida de la función del injerto con el tiempo; en Edmonton, las tasas de independencia de la insulina han disminuido del 72 % en un año al 28 % en tres años. Un ensayo multicéntrico que utilizó el protocolo de Edmonton confirmó los resultados de la experiencia inicial y planteó preguntas relacionadas con la expansión del procedimiento a múltiples centros, las toxicidades del régimen inmunosupresor y la evaluación del producto de los islotes.

En 2006, los NIH iniciaron varios ensayos clínicos multicéntricos (Clinical Islet Transplantation Consortium) de trasplante de islotes con el objetivo principal de establecer el trasplante de islotes como una opción de tratamiento terapéutico para pacientes con diabetes tipo 1 que ya habían tenido un trasplante de riñón exitoso o con eventos hipoglucémicos severos y buena función renal nativa. El protocolo clínico utilizado para estos ensayos mejoró el protocolo de Edmonton en el sentido de que incorpora (1) anticuerpo antitimocito de agotamiento de células T (16, 17); (2) terapia antiinflamatoria peritrasplante usando bloqueo del factor de necrosis tumoral (TNF)-a; (3) control agresivo de la homeostasis de la glucosa después del trasplante con terapia de insulina continua, aunque reducida; (4) terapia de anticoagulación a corto plazo infusión de islotes peri-intraportal. Northwestern es uno de los centros clínicos del Consorcio y ha trasplantado con éxito un total de dieciocho pacientes con veintiséis preparaciones de islotes utilizando este protocolo en los últimos dos años y medio.

El protocolo del estudio actual modifica el protocolo del (CIT) Clinical Islet Transplantation consortium y sustituye el anticuerpo policlonal antitimocito por alemtuzumab, que ha demostrado tener eficacia tanto en modelos preclínicos como en ensayos clínicos de trasplante alogénico de islotes.