En fase 3 enkeltcenterundersøgelse af ø-transplantation hos ikke-uremiske diabetespatienter

(T1D) Type 1-diabetes rammer næsten 2 millioner mennesker i USA, de fleste af dem børn eller unge voksne. Ubehandlet er det en dødelig sygdom. Eksogen insulin, administreret ved flere injektioner eller ved en kontinuerlig subkutan (SC) infusion fra en bærbar pumpe, tillader langtidsoverlevelse hos dem, der udvikler sygdommen, og de fleste, der behandles på denne måde, vil have en meget god sundhedsrelateret kvalitet af liv. Imidlertid giver insulinbehandling ikke normal glykæmisk kontrol, og langtidsoverlevere udvikler almindeligvis vaskulære komplikationer såsom diabetisk retinopati (den mest almindelige årsag til voksenblindhed) og diabetisk nefropati (den mest almindelige indikation for nyretransplantation hos voksne). Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) fastslog, at disse mikrovaskulære komplikationer af diabetes kan forebygges ved at opretholde næsten normal glukosekontrol hos patienter med T1D. Denne grad af kontrol er dog ikke altid opnåelig på trods af moderne insulinanaloger og leveringssystemer, og når den opnås, er den uvægerligt forbundet med episoder af insulin-induceret hypoglykæmi, der kan være livstruende. Et lille mindretal af individer med T1D udvikler hypoglykæmi ubevidsthed, en tilstand, der er livstruende, er forbundet med alvorlig forringelse af livskvalitet og aktivitetsbegrænsning og er ikke modtagelig for medicinsk behandling.

Håbet om at opnå næsten normal glukosekontrol uden hypoglykæmi i T1D har givet impulsen til at udvikle effektive strategier til β-celle-erstatning via bugspytkirtel eller isoleret ø-transplantation. Når det lykkes, kan bugspytkirteltransplantation normalisere blodsukkeret (BG) hos diabetikere med tilhørende stabilisering og endda vending af mikrovaskulære komplikationer. Imidlertid har risikoen ved proceduren (en næsten 10 % tidlig fejlrate på grund af tekniske komplikationer, anastomotisk lækage, blødning og infektion) og behovet for livslang immunsuppression i de fleste centre begrænset målgruppen for denne behandling til diabetikere <50 år af alder med minimal eller ingen kranspulsåresygdom, og på nogle centre tilbydes pancreastransplantation kun med samtidig nyretransplantation. Som følge heraf er T1D-patienter med behov for β-celle-erstatning ofte udelukket fra hel bugspytkirteltransplantation. Ø-transplantation udføres derimod ved en meget enklere procedure, hvor øerne infunderes i portvenen. Selvom denne procedure ikke er uden risiko, er den proceduremæssige sygelighed meget mindre end ved hel bugspytkirteltransplantation.

På den anden side, hvor omkring 80 % af modtagere af hel bugspytkirteltransplantation vil være insulinuafhængige et år efter deres transplantation, opnåede <10 % af 447 ø-modtagere transplanteret mellem 1990 og 1999 et års insulinuafhængighed. Dette blev tilskrevet lav indpodet ømasse kombineret med høj metabolisk efterspørgsel påført af glukokortikoider, der bruges til at forhindre afstødning. I år 2000 rapporterede gruppen fra Edmonton om en serie på 7 på hinanden følgende ø-transplantationsmodtagere behandlet med øer fra flere donorer og et glukokortikoid-frit immunsuppressivt regime. Disse ø-modtagere var insulinfrie ved opfølgning i området fra 4,5 til 15 måneder. Alle modtagerne havde oplevet alvorlige hypoglykæmiske episoder før transplantationen, og bagefter var der ingen, der gjorde det. Effektiviteten af ​​Edmonton-tilgangen er nu blevet bekræftet af flere andre centre og repræsenterer et stort gennembrud på området. Det er dog også blevet tydeligt, at der hos de fleste holme-recipienter er tab af graftfunktion over tid; i Edmonton er insulinuafhængighedsraten faldet fra 72 % efter et år til 28 % med tre år. Et multicenterforsøg, der anvender Edmonton-protokollen, har både bekræftet resultaterne af den indledende erfaring og rejst spørgsmål vedrørende udvidelsen af ​​proceduren til flere centre, toksiciteten af ​​det immunsuppressive regimen og evalueringen af ​​ø-produktet.

I 2006 påbegyndte NIH adskillige multicenter (Clinical Islet Transplantation Consortium) kliniske forsøg med ø-transplantation med det primære mål at etablere ø-transplantation som en terapeutisk behandlingsmulighed for patienter med type 1-diabetes, som enten allerede har haft en vellykket nyretransplantation eller med alvorlige hypoglykæmiske hændelser og god naturlig nyrefunktion. Den kliniske protokol, der blev brugt til disse forsøg, blev forbedret i forhold til Edmonton-protokollen ved, at den inkorporerer (1) T-celle-udtømning anti-thymocyt-antistof (16, 17); (2) peri-transplantation anti-inflammatorisk terapi under anvendelse af Tumor Necrosis Factor (TNF)-a blokade; (3) aggressiv kontrol af glucosehomeostase efter transplantation med fortsat, omend reduceret, insulinterapi; (4) kortvarig antikoagulationsbehandling peri-intraportal ø-infusion. Northwestern er et af de kliniske centre i konsortiet og har med succes transplanteret i alt atten patienter med seksogtyve ø-præparater ved hjælp af denne protokol i de sidste to og et halvt år.

Den nuværende undersøgelsesprotokol modificerer protokollen for (CIT) Clinical Islet Transplantation-konsortiet og substitueret anti-thymocyt polyklonalt antistof med alemtuzumab, som har vist sig at have effekt i både præ-klinisk model såvel som kliniske forsøg med allogen ø-transplantation.