非尿毒症糖尿病患者胰岛移植的 3 期单中心研究

(T1D) 1 型糖尿病折磨着美国近 200 万人，其中大多数是儿童或年轻人。 未经治疗，这是一种致命的疾病。 外源性胰岛素，通过多次注射或通过可穿戴泵连续皮下 (SC) 输注给药，可使患有这种疾病的人长期存活，并且大多数接受这种治疗的人将具有非常好的健康相关质量生活。 然而，胰岛素治疗不能提供正常的血糖控制，长期幸存者通常会出现血管并发症，例如糖尿病性视网膜病变（成人失明的最常见原因）和糖尿病性肾病（成人肾移植最常见的适应症）。 糖尿病控制和并发症试验 (DCCT) 证实，可以通过维持 T1D 患者接近正常的血糖控制来预防糖尿病的这些微血管并发症。 然而，尽管有现代胰岛素类似物和输送系统，但这种程度的控制并不总是可以实现，而且一旦实现，它总是与可能危及生命的胰岛素诱导的低血糖发作有关。 一小部分 T1D 患者会出现低血糖症，这种情况危及生命，与生活质量严重恶化和活动受限有关，并且不适合药物治疗。

在 T1D 中实现接近正常的血糖控制而不会出现低血糖的希望为开发通过胰腺或离体胰岛移植进行 β 细胞替代的有效策略提供了动力。 如果成功，胰腺移植可以使糖尿病患者的血糖 (BG) 正常化，并伴随稳定甚至逆转微血管并发症。 然而，手术的风险（由于技术并发症、吻合口漏、出血和感染导致近 10% 的早期失败率）以及在大多数中心需要终生免疫抑制，使得该疗法的目标人群仅限于 50 岁以下的糖尿病患者有轻微冠状动脉疾病或没有冠状动脉疾病的年龄，并且在某些中心仅提供伴随肾移植的胰腺移植。 因此，需要 β 细胞替代的 T1D 患者通常被排除在全胰腺移植之外。 相比之下，胰岛移植是通过更简单的程序完成的，其中胰岛被注入门静脉。 虽然此手术并非没有风险，但手术并发症发生率远低于全胰腺移植。

另一方面，虽然大约 80% 的全胰腺移植受者在移植后一年将不依赖胰岛素​​，但在 1990 年至 1999 年间移植的 447 名胰岛受者中，只有不到 10% 的人实现了一年的胰岛素独立性。 这归因于低移植胰岛质量以及用于防止排斥反应的糖皮质激素强加的高代谢需求。 2000 年，来自埃德蒙顿的研究小组报告了一系列连续 7 例胰岛移植受者接受来自多个供体的胰岛和无糖皮质激素的免疫抑制方案的治疗。 这些胰岛接受者在 4.5 到 15 个月的随访期间没有使用胰岛素。 所有接受者在移植前都经历过严重的低血糖发作，而移植后，没有人出现过。 埃德蒙顿方法的有效性现已得到其他几个中心的证实，代表着该领域的重大突破。 然而，也很明显，在大多数胰岛接受者中，移植物功能会随着时间的推移而丧失；在埃德蒙顿，胰岛素依赖率从一年的 72% 下降到三年的 28%。 使用埃德蒙顿方案的多中心试验既证实了初步经验的结果，也提出了与将该程序扩展到多个中心、免疫抑制方案的毒性以及胰岛产品评估有关的问题。

2006 年，NIH 启动了多项胰岛移植的多中心（临床胰岛移植联合会）临床试验，其主要目标是将胰岛移植作为 1 型糖尿病患者的治疗选择，这些患者要么已经成功进行了肾移植，要么严重的低血糖事件和良好的天然肾功能。 用于这些试验的临床方案改进了埃德蒙顿方案，因为它包含 (1) T 细胞耗竭抗胸腺细胞抗体 (16, 17)； (2) 使用肿瘤坏死因子 (TNF) 阻断的围移植抗炎治疗； (3) 移植后积极控制葡萄糖稳态，持续（尽管减少）胰岛素治疗； (4)短期抗凝治疗门静脉内胰岛灌注。 西北大学是该联盟的临床中心之一，在过去两年半的时间里，已经使用该方案成功移植了总共 18 名患者和 26 个胰岛制剂。

目前的研究方案修改了 (CIT) 临床胰岛移植联盟的方案，并用阿仑单抗替代了抗胸腺细胞多克隆抗体，阿仑单抗已被证明在临床前模型和同种异体胰岛移植的临床试验中均有效。