Een fase 3-studie in één centrum van eilandjestransplantatie bij niet-uremische diabetespatiënten

(T1D) Diabetes type 1 treft bijna 2 miljoen mensen in de Verenigde Staten, de meeste van hen kinderen of jonge volwassenen. Onbehandeld is het een dodelijke ziekte. Exogene insuline, toegediend door middel van meerdere injecties of door een continue subcutane (SC) infusie van een draagbare pomp, maakt overleving op lange termijn mogelijk bij degenen die de ziekte ontwikkelen, en de meesten die op deze manier worden behandeld, zullen een zeer goede gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven. Insulinetherapie biedt echter geen normale glykemische controle, en langdurig overlevenden ontwikkelen vaak vasculaire complicaties zoals diabetische retinopathie (de meest voorkomende oorzaak van blindheid bij volwassenen) en diabetische nefropathie (de meest voorkomende indicatie voor niertransplantatie bij volwassenen). De Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) heeft vastgesteld dat deze microvasculaire complicaties van diabetes kunnen worden voorkomen door een bijna normale glucoseregulatie te handhaven bij patiënten met T1D. Deze mate van controle is echter niet altijd haalbaar ondanks moderne insuline-analogen en toedieningssystemen, en wanneer dit wordt bereikt, wordt het steevast geassocieerd met episoden van door insuline geïnduceerde hypoglykemie die levensbedreigend kan zijn. Een kleine minderheid van personen met T1D ontwikkelt zich niet bewust van hypoglykemie, een aandoening die levensbedreigend is, gepaard gaat met ernstige verslechtering van de kwaliteit van leven en beperking van activiteiten, en die niet vatbaar is voor medische therapie.

De hoop op het bereiken van bijna normale glucoseregulatie zonder hypoglykemie bij T1D heeft de aanzet gegeven voor het ontwikkelen van effectieve strategieën voor β-celvervanging via pancreas- of geïsoleerde eilandjestransplantatie. Als pancreastransplantatie succesvol is, kan de bloedglucose (BG) bij diabetische ontvangers worden genormaliseerd, met bijbehorende stabilisatie en zelfs omkering van microvasculaire complicaties. De risico's van de procedure (een percentage van bijna 10% vroegtijdig falen als gevolg van technische complicaties, naadlekkage, bloeding en infectie) en de noodzaak van levenslange immunosuppressie hebben in de meeste centra de doelpopulatie van deze therapie beperkt tot diabetici <50 jaar van leeftijd met minimale of geen coronaire hartziekte, en in sommige centra wordt pancreastransplantatie alleen aangeboden in combinatie met een gelijktijdige niertransplantatie. Dientengevolge worden T1D-patiënten die β-celvervanging nodig hebben vaak uitgesloten van volledige pancreastransplantatie. Eilandjestransplantatie wordt daarentegen bereikt door een veel eenvoudigere procedure waarbij de eilandjes via een infuus in de poortader worden gebracht. Hoewel deze procedure niet zonder risico is, is de procedurele morbiditeit veel minder dan die van een volledige pancreastransplantatie.

Aan de andere kant, terwijl ongeveer 80% van de ontvangers van een volledige pancreastransplantatie een jaar na hun transplantatie insuline-onafhankelijk zal zijn, bereikte <10% van de 447 ontvangers van eilandjes die tussen 1990 en 1999 werden getransplanteerd een jaar insuline-onafhankelijkheid. Dit werd toegeschreven aan een lage massa van geënte eilandjes in combinatie met een hoge metabolische vraag opgelegd door glucocorticoïden die werden gebruikt om afstoting te voorkomen. In het jaar 2000 rapporteerde de groep uit Edmonton een reeks van 7 opeenvolgende ontvangers van eilandjestransplantaten die werden behandeld met eilandjes van meerdere donoren en een glucocorticoïde-vrij immunosuppressief regime. Deze ontvangers van eilandjes waren insulinevrij bij de follow-up variërend van 4,5 tot 15 maanden. Alle ontvangers hadden voorafgaand aan de transplantatie ernstige hypoglykemie-episodes doorgemaakt, en daarna niet meer. De doeltreffendheid van de Edmonton-benadering is nu bevestigd door verschillende andere centra en vertegenwoordigt een belangrijke doorbraak in het veld. Het is echter ook duidelijk geworden dat bij de meeste ontvangers van eilandjes er in de loop van de tijd verlies van transplantaatfunctie optreedt; in Edmonton is de insulineonafhankelijkheid gedaald van 72% in één jaar tot 28% in drie jaar. Een multicenter-onderzoek waarbij gebruik werd gemaakt van het Edmonton-protocol heeft zowel de resultaten van de eerste ervaring bevestigd als vragen doen rijzen met betrekking tot de uitbreiding van de procedure naar meerdere centra, de toxiciteit van het immunosuppressieve regime en de evaluatie van het eilandjesproduct.

In 2006 startte de NIH verschillende multicenter (Clinical Islet Transplantation Consortium) klinische onderzoeken naar eilandjestransplantatie met als hoofddoel eilandjestransplantatie vast te stellen als een therapeutische behandelingsoptie voor patiënten met diabetes type 1 die al een succesvolle niertransplantatie hebben gehad of met ernstige hypoglykemische voorvallen en een goede natuurlijke nierfunctie. Het klinische protocol dat voor deze onderzoeken werd gebruikt, verbeterde ten opzichte van het Edmonton-protocol doordat het (1) T-celdepletie-antilichaam tegen thymocyten omvat(16, 17); (2) peri-transplantatie anti-inflammatoire therapie met behulp van Tumor Necrosis Factor (TNF)-a blokkade; (3) agressieve controle van de glucosehomeostase na transplantatie met voortgezette, zij het verminderde, insulinetherapie; (4) kortdurende antistollingstherapie peri-intraportale eilandjesinfusie. Northwestern is een van de klinische centra van het Consortium en heeft in de afgelopen twee en een half jaar met succes in totaal achttien patiënten met zesentwintig eilandjespreparaten getransplanteerd volgens dit protocol.

Het huidige onderzoeksprotocol wijzigt het protocol van het (CIT) Clinical Islet Transplantation-consortium en vervangt anti-thymocyt polyklonaal antilichaam door alemtuzumab waarvan is aangetoond dat het werkzaam is in zowel preklinische modellen als klinische onderzoeken naar allogene eilandjestransplantatie.