비요독성 당뇨병 환자의 섬 이식에 대한 3상 단일 센터 연구

(T1D) 1형 당뇨병은 미국에서 거의 200만 명의 사람들을 괴롭히고 있으며, 대부분은 어린이 또는 청년입니다. 치료하지 않으면 치명적인 질병입니다. 외인성 인슐린은 여러 번 주사하거나 웨어러블 펌프를 통한 지속적인 피하(SC) 주입으로 질병이 발병한 환자의 장기 생존을 가능하게 하며, 이러한 방식으로 치료받은 대부분의 환자는 매우 우수한 건강 관련 품질을 갖게 됩니다. 삶. 그러나 인슐린 요법은 정상적인 혈당 조절을 제공하지 않으며, 장기 생존자들은 일반적으로 당뇨병성 망막병증(성인 실명의 가장 흔한 원인) 및 당뇨병성 신장병증(성인 신장 이식에 대한 가장 일반적인 적응증)과 같은 혈관 합병증이 발생합니다. 당뇨병 통제 및 합병증 시험(DCCT)은 T1D 환자에서 거의 정상에 가까운 포도당 조절을 유지함으로써 당뇨병의 이러한 미세혈관 합병증을 예방할 수 있음을 확립했습니다. 그러나 현대의 인슐린 유사체 및 전달 시스템에도 불구하고 이러한 정도의 조절이 항상 달성되는 것은 아니며, 달성되면 생명을 위협할 수 있는 인슐린 유발 저혈당증의 에피소드와 변함없이 연관됩니다. T1D를 가진 소수의 개인은 생명을 위협하고 삶의 질과 활동 제한의 심각한 악화와 관련이 있으며 의료 치료를 받을 수 없는 상태인 저혈당 무감각증을 앓게 됩니다.

T1D에서 저혈당 없이 거의 정상에 가까운 포도당 조절을 달성하려는 희망은 췌장 또는 고립 섬 이식을 통한 β-세포 교체를 위한 효과적인 전략을 개발하기 위한 자극제를 제공했습니다. 성공하면 췌장 이식은 당뇨병 환자의 혈당(BG)을 정상화할 수 있으며 관련 안정화 및 미세혈관 합병증의 역전도 가능합니다. 그러나 절차의 위험(기술적 합병증, 문합 누출, 출혈 및 감염으로 인한 초기 실패율이 거의 10%)과 평생 면역 억제가 필요하기 때문에 대부분의 센터에서 이 요법의 대상 모집단을 50세 미만의 당뇨병 환자로 제한했습니다. 관상동맥 질환이 없거나 미미한 연령의 환자, 일부 센터에서는 신장 이식을 동반한 경우에만 췌장 이식을 제공합니다. 결과적으로 β 세포 교체가 필요한 T1D 환자는 종종 전체 췌장 이식에서 제외됩니다. 대조적으로, 섬 이식은 섬이 간문맥에 주입되는 훨씬 간단한 절차에 의해 수행됩니다. 이 절차에 위험이 없는 것은 아니지만 절차상의 이환율은 전체 췌장 이식보다 훨씬 적습니다.

한편, 전체 췌장 이식 수용자의 약 80%가 이식 후 1년에 인슐린 독립성이 되는 반면, 1990년과 1999년 사이에 이식된 447개의 섬 수용자의 <10%가 1년 인슐린 독립성을 달성했습니다. 이는 거부반응을 예방하기 위해 사용되는 글루코코르티코이드에 의해 부과되는 높은 대사 요구와 결합된 낮은 생착 섬 질량에 기인합니다. 2000년에 Edmonton의 그룹은 여러 기증자의 췌도 및 글루코코르티코이드가 없는 면역억제 요법으로 치료받은 일련의 7명의 연속 췌도 이식 수용자를 보고했습니다. 이 섬 수용자는 4.5개월에서 15개월 범위의 후속 조치에서 인슐린이 없었습니다. 모든 수혜자는 이식 전에 심각한 저혈당 증상을 경험했으며 이후에는 아무도 없었습니다. 에드먼튼 접근 방식의 효율성은 이제 여러 다른 센터에서 확인되었으며 해당 분야의 주요 돌파구를 나타냅니다. 그러나 대부분의 섬 수용자에서 시간이 지남에 따라 이식 기능의 손실이 있음이 분명해졌습니다. Edmonton에서는 인슐린 독립율이 1년에 72%에서 3년에 28%로 감소했습니다. 에드먼턴 프로토콜을 사용한 다기관 시험은 초기 경험의 결과를 확인하고 여러 센터로 절차의 확장, 면역 억제 요법의 독성 및 섬 제품의 평가와 관련된 질문을 제기했습니다.

2006년에 NIH는 이미 성공적으로 신장 이식을 받았거나 신장 이식을 받은 제1형 당뇨병 환자를 위한 치료 옵션으로 섬 이식을 설정하는 일차 목표로 섬 이식에 대한 여러 다기관(Clinical Islet Transplantation Consortium) 임상 시험을 시작했습니다. 심한 저혈당증 및 양호한 기본 신장 기능. 이러한 시험에 사용된 임상 프로토콜은 (1) T 세포 고갈 항-흉선 세포 항체(16, 17); (2) 종양괴사인자(TNF) 차단제를 이용한 이식주위 항염증 요법; (3) 인슐린 요법을 감소시키기는 하지만 이식 후 포도당 항상성의 공격적인 조절; (4) 단기 항응고 요법 peri-intraportal islet infusion. Northwestern은 컨소시엄의 임상 센터 중 하나이며 지난 2년 반 동안 이 프로토콜을 사용하여 26개의 섬 준비로 총 18명의 환자를 성공적으로 이식했습니다.

현재 연구 프로토콜은 (CIT) 임상 섬 이식 컨소시엄의 프로토콜과 전임상 모델 모두에서 효능이 있는 것으로 나타난 alemtuzumab으로 대체된 항 흉선 세포 다클론 항체와 동종이계 섬 이식의 임상 시험을 수정합니다.