Studie 3. fáze jediného centra transplantace ostrůvků u neuremických diabetiků

(T1D) Diabetes 1. typu trápí téměř 2 miliony lidí ve Spojených státech, většinu z nich tvoří děti nebo mladí dospělí. Neléčená je to smrtelná nemoc. Exogenní inzulín podávaný vícenásobnými injekcemi nebo kontinuální subkutánní (SC) infuzí z nositelné pumpy umožňuje dlouhodobé přežití u těch, u kterých se rozvine onemocnění, a většina těch, kteří jsou léčeni tímto způsobem, bude mít velmi dobrou kvalitu zdravotního stavu. život. Inzulínová terapie však nezajišťuje normální glykemickou kontrolu a u pacientů, kteří dlouhodobě přežili, se běžně rozvinou vaskulární komplikace, jako je diabetická retinopatie (nejčastější příčina slepoty dospělých) a diabetická nefropatie (nejčastější indikace k transplantaci ledvin u dospělých). Test Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) prokázal, že těmto mikrovaskulárním komplikacím diabetu lze předcházet udržováním téměř normální kontroly glukózy u pacientů s T1D. Tento stupeň kontroly však není vždy dosažitelný navzdory moderním inzulinovým analogům a aplikačním systémům, a je-li dosažen, je vždy spojen s epizodami hypoglykemie vyvolané inzulinem, které mohou být život ohrožující. U malé menšiny jedinců s T1D se rozvine neuvědomění si hypoglykemie, což je stav, který je život ohrožující, je spojen s vážným zhoršením kvality života a omezením aktivity a není přístupný lékařské terapii.

Naděje na dosažení téměř normální kontroly glukózy bez hypoglykémie u T1D poskytla impuls pro vývoj účinných strategií pro náhradu β-buněk prostřednictvím pankreatu nebo transplantace izolovaných ostrůvků. Je-li úspěšná, může transplantace slinivky břišní normalizovat hladinu glukózy v krvi (BG) u diabetických příjemců, s přidruženou stabilizací a dokonce zvratem mikrovaskulárních komplikací. Rizika výkonu (téměř 10% časné selhání v důsledku technických komplikací, úniku anastomózy, krvácení a infekce) a nutnost celoživotní imunosuprese však ve většině center omezily cílovou populaci této terapie na diabetiky do 50 let. věku s minimálním nebo žádným onemocněním koronárních tepen a v některých centrech je transplantace pankreatu nabízena pouze se současnou transplantací ledvin. V důsledku toho jsou pacienti s T1D, kteří potřebují náhradu β-buněk, často vyloučeni z transplantace celého pankreatu. Transplantace ostrůvků se naproti tomu provádí mnohem jednodušším postupem, při kterém jsou ostrůvky infundovány do portální žíly. I když tento postup není bez rizika, procedurální morbidita je mnohem nižší než u transplantace celé slinivky břišní.

Na druhé straně, zatímco asi 80 % příjemců transplantátu celého pankreatu bude jeden rok po transplantaci nezávislých na inzulínu, <10 % ze 447 příjemců ostrůvků transplantovaných v letech 1990 až 1999 dosáhlo nezávislosti na inzulínu jeden rok. To bylo přičítáno nízké hmotě přihojených ostrůvků v kombinaci s vysokou metabolickou náročností vyvolanou glukokortikoidy používanými k prevenci rejekce. V roce 2000 skupina z Edmontonu informovala o sérii 7 po sobě jdoucích příjemců transplantovaných ostrůvků léčených ostrůvky od více dárců a imunosupresivním režimem bez glukokortikoidů. Tito příjemci ostrůvků byli bez inzulinu při sledování v rozmezí od 4,5 do 15 měsíců. Všichni příjemci prodělali před transplantací těžké hypoglykemické epizody a po ní žádný. Účinnost edmontonského přístupu nyní potvrdilo několik dalších center a představuje významný průlom v této oblasti. Ukázalo se však také, že u většiny příjemců ostrůvků dochází v průběhu času ke ztrátě funkce štěpu; v Edmontonu se míra nezávislosti na inzulínu snížila ze 72 % za jeden rok na 28 % za tři roky. Multicentrická studie využívající Edmontonský protokol potvrdila výsledky počátečních zkušeností a vyvolala otázky týkající se rozšíření postupu na více center, toxicit imunosupresivního režimu a hodnocení ostrůvkového produktu.

V roce 2006 zahájila NIH několik multicentrických (Clinical Islet Transplantation Consortium) klinických studií transplantace ostrůvků s primárním cílem zavést transplantaci ostrůvků jako terapeutickou možnost léčby pro pacienty s diabetem 1. typu, buď již po úspěšné transplantaci ledviny nebo s těžké hypoglykemické příhody a dobrá nativní funkce ledvin. Klinický protokol použitý pro tyto studie se oproti Edmontonskému protokolu zlepšil v tom, že zahrnuje (1) protilátku proti thymocytové depleci T buněk (16, 17); (2) peritransplantační protizánětlivá terapie s použitím blokády faktoru nekrózy nádorů (TNF)-a; (3) agresivní kontrola homeostázy glukózy po transplantaci s pokračující, i když sníženou, inzulínovou terapií; (4) krátkodobá antikoagulační terapie peri-intraportální infuze ostrůvků. Northwestern je jedním z klinických center Konsorcia a v posledních dvou a půl letech úspěšně transplantovalo celkem osmnáct pacientů 26 preparáty ostrůvků pomocí tohoto protokolu.

Současný protokol studie upravuje protokol konsorcia (CIT) pro klinickou transplantaci ostrůvků a substituovanou anti-thymocytární polyklonální protilátku alemtuzumabem, u níž byla prokázána účinnost jak v preklinickém modelu, tak v klinických studiích alogenní transplantace ostrůvků.