En fase 3 enkeltsenterstudie av øytransplantasjon hos ikke-uremiske diabetespasienter

(T1D) Type 1 diabetes rammer nesten 2 millioner mennesker i USA, de fleste av dem barn eller unge voksne. Ubehandlet er det en dødelig sykdom. Eksogent insulin, administrert ved flere injeksjoner eller ved en kontinuerlig subkutan (SC) infusjon fra en bærbar pumpe, tillater langtidsoverlevelse hos de som utvikler sykdommen, og de fleste som blir behandlet på denne måten vil ha en meget god helserelatert kvalitet på liv. Insulinbehandling gir imidlertid ikke normal glykemisk kontroll, og langtidsoverlevende utvikler vanligvis vaskulære komplikasjoner som diabetisk retinopati (den vanligste årsaken til voksenblindhet) og diabetisk nefropati (den vanligste indikasjonen for nyretransplantasjon hos voksne). Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) fastslo at disse mikrovaskulære komplikasjonene av diabetes kan forebygges ved å opprettholde nesten normal glukosekontroll hos pasienter med T1D. Denne graden av kontroll er imidlertid ikke alltid oppnåelig til tross for moderne insulinanaloger og leveringssystemer, og når den oppnås, er den alltid assosiert med episoder med insulinindusert hypoglykemi som kan være livstruende. Et lite mindretall av individer med T1D utvikler hypoglykemi-ubevissthet, en tilstand som er livstruende, er assosiert med alvorlig forringelse av livskvalitet og aktivitetsbegrensninger, og er ikke mottagelig for medisinsk behandling.

Håpet om å oppnå tilnærmet normal glukosekontroll uten hypoglykemi i T1D har gitt impulsen til å utvikle effektive strategier for β-celleerstatning via bukspyttkjertel eller isolert øytransplantasjon. Når det er vellykket, kan bukspyttkjerteltransplantasjon normalisere blodsukkeret (BG) hos diabetikere, med tilhørende stabilisering og til og med reversering av mikrovaskulære komplikasjoner. Risikoen ved prosedyren (en nesten 10 % tidlig sviktfrekvens på grunn av tekniske komplikasjoner, anastomotisk lekkasje, blødning og infeksjon) og behovet for livslang immunsuppresjon har i de fleste sentre begrenset målpopulasjonen for denne behandlingen til diabetikere <50 år av alder med minimal eller ingen koronararteriesykdom, og ved noen sentre tilbys bukspyttkjerteltransplantasjon kun med samtidig nyretransplantasjon. Som et resultat blir T1D-pasienter som trenger β-celleerstatning ofte ekskludert fra hel bukspyttkjerteltransplantasjon. Øytransplantasjon, derimot, oppnås ved en mye enklere prosedyre der holmene infunderes i portvenen. Selv om denne prosedyren ikke er uten risiko, er den prosedyremessige sykeligheten mye mindre enn for hel bukspyttkjerteltransplantasjon.

På den annen side, mens omtrent 80 % av mottakere av hel bukspyttkjerteltransplantasjon vil være insulinuavhengige ett år etter transplantasjonen, oppnådde <10 % av 447 øymottakere transplantert mellom 1990 og 1999 ett års insulinuavhengighet. Dette ble tilskrevet lav podet øymasse kombinert med høy metabolsk etterspørsel pålagt av glukokortikoider som ble brukt for å forhindre avstøting. I år 2000 rapporterte gruppen fra Edmonton om en serie på 7 påfølgende øytransplantasjonsmottakere behandlet med holmer fra flere donorer og et glukokortikoidfritt immunsuppressivt regime. Disse holmemottakerne var insulinfrie ved oppfølging fra 4,5 til 15 måneder. Alle mottakerne hadde opplevd alvorlige hypoglykemiske episoder før transplantasjonen, og etterpå var det ingen som gjorde det. Effektiviteten til Edmonton-tilnærmingen er nå bekreftet av flere andre sentre, og representerer et stort gjennombrudd på feltet. Imidlertid har det også blitt klart at det hos de fleste holmemottakere er tap av graftfunksjon over tid; i Edmonton har insulinuavhengighetsraten gått ned fra 72 % etter ett år til 28 % med tre år. En multisenterstudie ved bruk av Edmonton-protokollen har både bekreftet resultatene av den første erfaringen og reist spørsmål knyttet til utvidelsen av prosedyren til flere sentre, toksisiteten til det immunsuppressive regimet og evalueringen av øyproduktet.

I 2006 initierte NIH flere multisenter (Clinical Islet Transplantation Consortium) kliniske studier av øytransplantasjon med det primære målet å etablere holmetransplantasjon som et terapeutisk behandlingsalternativ for pasienter med type 1-diabetes som enten allerede har hatt en vellykket nyretransplantasjon eller med alvorlige hypoglykemiske hendelser og god naturlig nyrefunksjon. Den kliniske protokollen som ble brukt for disse forsøkene ble forbedret fra Edmonton-protokollen ved at den inkorporerer (1) T-celletarm-anti-tymocyttantistoff (16, 17); (2) peri-transplantasjons antiinflammatorisk terapi ved bruk av tumornekrosefaktor (TNF) - en blokade; (3) aggressiv kontroll av glukosehomeostase etter transplantasjon med fortsatt, om enn redusert, insulinterapi; (4) kortvarig antikoagulasjonsterapi peri-intraportal øyinfusjon. Northwestern er et av de kliniske sentrene til konsortiet og har vellykket transplantert totalt atten pasienter med tjueseks holmepreparater ved å bruke denne protokollen de siste to og et halvt årene.

Den nåværende studieprotokollen modifiserer protokollen til (CIT) Clinical Islet Transplantation-konsortiet og substituert anti-tymocytt polyklonalt antistoff med alemtuzumab som har vist seg å ha effekt i både preklinisk modell så vel som kliniske studier av allogen øytransplantasjon.