Jednoośrodkowe badanie fazy 3 dotyczące przeszczepiania wysp trzustkowych u pacjentów z cukrzycą bez mocznicy

(T1D) Cukrzyca typu 1 dotyka prawie 2 miliony ludzi w Stanach Zjednoczonych, w większości dzieci lub młodych dorosłych. Nieleczona jest chorobą śmiertelną. Insulina egzogenna, podawana w postaci wielokrotnych wstrzyknięć lub ciągłego wlewu podskórnego (sc. życie. Jednak insulinoterapia nie zapewnia prawidłowej kontroli glikemii, a u osób, które długo przeżyły, często rozwijają się powikłania naczyniowe, takie jak retinopatia cukrzycowa (najczęstsza przyczyna ślepoty u dorosłych) i nefropatia cukrzycowa (najczęstsze wskazanie do przeszczepienia nerki u dorosłych). W badaniu Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) ustalono, że tym mikronaczyniowym powikłaniom cukrzycy można zapobiegać, utrzymując prawie prawidłową kontrolę glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 1. Jednak ten stopień kontroli nie zawsze jest osiągalny pomimo nowoczesnych analogów insuliny i systemów dostarczania, a gdy zostanie osiągnięty, niezmiennie wiąże się z epizodami hipoglikemii wywołanej insuliną, która może zagrażać życiu. Niewielka mniejszość osób z T1D rozwija nieświadomość hipoglikemii, stan zagrażający życiu, który wiąże się z poważnym pogorszeniem jakości życia i ograniczeniem aktywności i nie podlega leczeniu farmakologicznemu.

Nadzieja na osiągnięcie prawie normalnej kontroli glikemii bez hipoglikemii w T1D dała impuls do opracowania skutecznych strategii wymiany komórek β poprzez przeszczep trzustki lub izolowanych wysp trzustkowych. Jeśli przeszczep trzustki się powiedzie, może znormalizować poziom glukozy we krwi (BG) u biorców z cukrzycą, z towarzyszącą stabilizacją, a nawet odwróceniem powikłań mikronaczyniowych. Jednak ryzyko związane z zabiegiem (prawie 10% odsetek wczesnych niepowodzeń z powodu powikłań technicznych, nieszczelności zespolenia, krwawienia i zakażenia) oraz konieczność stosowania dożywotniej immunosupresji sprawiły, że w większości ośrodków populację docelową tej terapii ograniczyły osoby z cukrzycą <50 r.ż. roku życia z minimalną chorobą wieńcową lub bez choroby wieńcowej, aw niektórych ośrodkach przeszczep trzustki jest oferowany tylko z jednoczesnym przeszczepem nerki. W rezultacie pacjenci z T1D wymagający wymiany komórek β są często wykluczani z przeszczepu całej trzustki. Przeszczep wysp trzustkowych jest natomiast wykonywany znacznie prostszą procedurą, w której wysepki są podawane do żyły wrotnej. Chociaż ta procedura nie jest pozbawiona ryzyka, chorobowość po zabiegu jest znacznie mniejsza niż w przypadku przeszczepu całej trzustki.

Z drugiej strony, podczas gdy około 80% biorców całej trzustki będzie niezależnych od insuliny po roku od przeszczepu, <10% z 447 biorców wysp trzustkowych, którym przeszczepiono w latach 1990-1999, osiągnęło roczną niezależność od insuliny. Przypisywano to niskiej masie wszczepionych wysepek w połączeniu z wysokim zapotrzebowaniem metabolicznym narzuconym przez glukokortykoidy stosowane w celu zapobiegania odrzuceniu. W 2000 roku grupa z Edmonton zgłosiła serię 7 kolejnych biorców przeszczepu wysp trzustkowych leczonych wysepkami od wielu dawców i schematem immunosupresyjnym bez glikokortykoidów. Ci biorcy wysepek byli wolni od insuliny podczas obserwacji trwającej od 4,5 do 15 miesięcy. Wszyscy biorcy doświadczyli ciężkich epizodów hipoglikemii przed przeszczepem, a po przeszczepie żaden z nich tego nie doświadczył. Skuteczność metody z Edmonton została potwierdzona przez kilka innych ośrodków i stanowi przełom w tej dziedzinie. Jednak stało się również jasne, że u większości biorców wysepek z czasem dochodzi do utraty funkcji przeszczepu; w Edmonton wskaźniki niezależności od insuliny spadły z 72% w ciągu jednego roku do 28% w ciągu trzech lat. Wieloośrodkowe badanie z zastosowaniem protokołu z Edmonton zarówno potwierdziło wyniki wstępnego doświadczenia, jak i postawiło pytania dotyczące rozszerzenia procedury na wiele ośrodków, toksyczności reżimu immunosupresyjnego oraz oceny produktu z wysepek.

W 2006 roku NIH zainicjował kilka wieloośrodkowych (Clinical Islet Transplantation Consortium) badań klinicznych nad przeszczepianiem wysp trzustkowych, których głównym celem było ustanowienie przeszczepu wysp trzustkowych jako opcji terapeutycznej dla pacjentów z cukrzycą typu 1, którzy już przeszli udany przeszczep nerki lub z cukrzycą typu 1. ciężkie epizody hipoglikemii i dobrą natywną czynność nerek. Protokół kliniczny wykorzystany w tych badaniach został udoskonalony w stosunku do protokołu z Edmonton, ponieważ obejmuje (1) przeciwciało przeciwko tymocytom z powodu deplecji limfocytów T(16, 17); (2) okołoprzeszczepowa terapia przeciwzapalna z wykorzystaniem blokady czynnika martwicy nowotworów (TNF)-a; (3) agresywna kontrola homeostazy glukozy po przeszczepie z kontynuacją, choć zmniejszoną, insulinoterapią; (4) krótkotrwała terapia antykoagulacyjna wlewem z wysepek wrotnych. Northwestern jest jednym z ośrodków klinicznych Konsorcjum iw ciągu ostatnich dwóch i pół roku z powodzeniem przeszczepił łącznie osiemnastu pacjentów za pomocą dwudziestu sześciu preparatów wysp trzustkowych przy użyciu tego protokołu.

Obecny protokół badania modyfikuje protokół konsorcjum (CIT) Clinical Islet Transplantation i zastępuje poliklonalne przeciwciało przeciw tymocytom alemtuzumabem, którego skuteczność wykazano zarówno w modelu przedklinicznym, jak iw badaniach klinicznych allogenicznego przeszczepu wysp trzustkowych.