イマチニブとスニチニブに抵抗性の進行性消化管間質腫瘍における PD-0332991 の有効性と安全性 (CYCLIGIST)
イマチニブとスニチニブに抵抗性の進行消化管間質腫瘍患者における PD-0332991 の有効性と安全性：第 2 相試験
進行した GIST 患者の治療は、イマチニブとそれに続く耐性/不耐性の場合のスニチニブに基づいています。 しかし、スニチニブの無増悪生存期間 (PFS) の中央値はしばしば短く、イマチニブとスニチニブの両方で失敗した後、治療は依然として議論の余地があります。
GIST に関する以前の研究では、9p21 の変化が腫瘍の進行に関連していました (El-Rifai et al. 2000; Kim et al., 2000; Schneider-Stock et al., 2003; Schneider-Stock et al., 2005; Romeo et al. 2009 ; Haller et al., 2008) しかし、ドライバー遺伝子は明確には同定されなかった (CDKN2A、CDKN2B、または MTAP) (Astolfi et al., 2010; Belinsky et al., 2009; Perrone et al., 2005; Assamaki et al. 2007;黄ら、2009)。 最近の研究では、ホモ接合型 9p21 欠失が CDKN2A を標的とし、より具体的には p16INK4a 4 を標的とすることが示されています。ほとんどの CINSARC 遺伝子は、E2F の転写制御下にあることが知られています。 RB1 は、CDK4 による RB1 リン酸化の際に複合体から放出される E2F を隔離します。 次に、CDK4 は p16INK4a によって阻害されます。 したがって、GIST の p16INK4a (およびまれに RB1: 症例の 20%) 遺伝子の削除による制限点の変更は、CINSARC 遺伝子の過剰発現につながる原因となる事象である可能性が高く、それが染色体を誘導するという仮説を立てています。不安定になり、最終的には転移します。 低い p16INK4a 発現は、いくつかの in vitro 腫瘍モデルで PD-0332991 への応答と関連していました (Konecny et al. 2011; Katsumi et al. 2011; Finn et al. 2009)。 私たちの分子データを考慮して、PD-0332991は、p16INK4aの変化を伴う進行性消化管間質腫瘍の臨床調査を正当化すると考えました。 この変化は、定期的な臨床ケアおよび臨床試験のコンテキストで高度に管理可能な技術である比較ゲノムハイブリダイゼーションによって検出可能です。
主な目的は、切除不能および/または転移性GISTに対してイマチニブおよびスニチニブによる治療を受けている間に疾患の進行が記録されている患者において、16週目（中央レビュー後）の非進行に関してPD-0332991の抗腫瘍活性を評価することでした。
調査の概要
詳細な説明
病状 : イマチニブおよびスニチニブに抵抗性の進行消化管間質腫瘍の成人患者
試験デザイン : 二段階サイモンズデザインに基づく探索的、片群、多施設共同、第 II 相臨床試験
主な目的 : 切除不能および/または転移性 GIST に対してイマチニブおよびスニチニブによる治療を受けている間に疾患の進行が記録されている患者において、16 週目 (集中審査後) での非進行に関して PD-0332991 の抗腫瘍活性を評価すること。
副次的な目的
PD-0332991 の抗腫瘍活性を以下の観点から評価するには:
- 客観的奏効率 (ORR) (RECIST v1.1 基準による)
- 無増悪生存期間（PFS）（RECIST v1.1基準による）
- 全生存
- PD-0332991 の安全性を評価する
治験薬の処方：PD-0332991 は、それぞれ 100 mg および 25 mg のゼラチンカプセルとして処方されます。 PD-0332991 は経口投与されました。 PD-0332991 は 125 mg のフラット スケールで投与されます。 PD-0332991 は、21 日間オン/7 日間オフのスケジュールで投与されました。 1 サイクルは PD-0332991 の 4 週間の投与で構成されると見なされました。
ベースラインに関して同じタイプの試験を使用して、RECIST v1.1に従って評価された腫瘍の評価と反応。
腫瘍病変の可能性のあるすべての部位 (標的および非標的病変) は、連続再構成アルゴリズムを使用した 5 mm のスライス厚を使用して胸部腹部および骨盤の IV 造影を伴う MRI または CT スキャンを使用して評価されます (PET スキャンは放射線学的評価には受け入れられません)。 .
評価は次のように評価されました。
- PD-0332991の初回投与前21日以内のベースラインで
- サイクル 1 の D(28)、サイクル 2 の D(28)、その後 8 週間ごとに 6 か月目まで、その後は 12 週間ごとに病気の進行または他の治療の開始まで。
最初のエンドポイントに関する反応は、中央放射線検査によって評価されました。 反応の基準 (完全反応 (CR) または部分反応 (PR)) が満たされる場合はいつでも、反応を確認するために、少なくとも 4 週間後に適切な画像検査が繰り返されました。
患者管理に関する決定は、地元の研究者に委ねられました。
オプション: スクリーニング時およびサイクル 1 の 21 日目に新鮮な腫瘍生検 FFPE (ホルマリン固定パラフィン包埋) を収集することをお勧めします。 収集された後、サンプルは IHC によってプロファイリングされ、アレイ遺伝子発現解析が行われます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Dijon、フランス、21079
- Centre Georges-François Leclerc
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Lille、フランス、59020
- Centre Oscar Lambret
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Lyon、フランス、69373
- Centre Léon Bérard
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Marseille、フランス、13385
- Hôpital de la Timone - AP-HM
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Nantes、フランス、44805
- Centre Rene Gauducheau
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Paris、フランス、75571
- Hôpital Saint-Antoine (AP-HP)
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Reims、フランス、51092
- CHU de Reims - Hôpital Robert Debré
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Villejuif、フランス、94800
- Institut Gustave Roussy
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Gironde
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Bordeaux、Gironde、フランス、33076
- Institut Bergonie
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -18歳以上の男性または女性の患者
- 組織学的に確認された解剖学的位置の GIST であり、RRePS Network によって確認されています。 c-KIT（CD117）の免疫組織化学染色陽性。またはKITの陰性染色、ただしDOG1の陽性染色、またはKITまたはPDGFRA遺伝子の同定された変異のいずれか
- アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション (アレイ CGH) によって評価された CDKN2A 遺伝子欠失
- -修正されたRECIST基準に従って文書化された進行を伴う切除不能および/または転移性疾患（プロトコルのセクション7.2.1.5を参照）イマチニブの1次治療およびスニチニブの2次治療後。 治療の最終ラインでの進行は、含める前の 24 か月以内に 4 か月間隔で得られた 2 つの同一の放射線評価 (CT スキャンまたは MRI) を使用して、中央審査によって確認する必要があります。
- -RECIST（v1.1付録3）によると、少なくとも1つの測定可能なGIST病変。 PD-0332991を開始する前に病変の進行の客観的な証拠がある場合、以前に照射された病変は測定可能な病変と見なされる資格があります。
- -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）スケールによる0、1、または2のパフォーマンスステータス（付録1）
- NCICTCAE v.4.0 (付録 2) に従って評価された前の治療ラインに関連するグレード 2 から 4 の毒性からの回復
以下によって示される適切な骨髄機能：
-血中絶対好中球数（ANC）≧1.5 x 109/L
- 血小板≧100×109/L
- 血中ヘモグロビン (Hgb) > 9 g/dL
以下によって示される適切な肝機能：
c.血清または血漿の ALT および AST ≤ 3.0 x ULN (転移の有無に関係なく) d. -血清または血漿総ビリルビン：≤1.5 x ULN（ギルバート症候群の患者を除く）
- -血清クレアチニンで示される適切な腎機能≤2 x ULN
- -フランスおよびヨーロッパの規制に従って取得された書面によるインフォームドコンセントを与える患者。
- フランスの社会保障に加入している患者
除外基準:
- アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション (アレイ-CGH) によって評価された RB1 遺伝子欠失
- PD-0332991を開始する5日前までに抗がん剤を投与された患者
- 化学療法、免疫療法、生物学的応答修飾薬、または放射線療法などの他の細胞傷害性または抗腫瘍性治療と併用して治療を受けている、または治療を受ける予定の患者
- -治験薬を開始する前の2年以内に別の原発性悪性腫瘍を有する患者、ただし、適切に治療された子宮頸部の上皮内癌、または完全に切除された（R0切除）皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌を除く
- -バゼット式（QTcB）を使用して補正されたQT間隔が470ミリ秒を超える患者。
- 強力なシトクロム P450 (CYP)3A4 阻害剤 (すなわち、 グレープフルーツジュース、ベラパミル、ケトコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、チリスロマイシン、インジナビル、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、アタザナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル、ネファゾドン、ジルチアゼム、デラビリジン)
- PD-0332991の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）機能またはGI疾患の障害のある患者（例： 重度の潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または広範囲 (>1m) の小腸切除、経口薬を飲み込めない)。 以前の胃部分切除術は除外基準ではありません。
- 胃全摘術歴のある患者
- -過去6か月間の次のいずれか：心筋梗塞、重度/不安定狭心症、冠動脈/末梢動脈バイパス移植片、症候性うっ血性心不全、脳血管障害、一過性脳虚血発作、または症候性肺塞栓症。
-臨床的に重要な医学的または外科的状態を有する患者 研究者の裁量により、参加を排除する必要があります
- すなわち、活動性または管理されていない感染症、管理されていない糖尿病、活動性または慢性肝疾患（肝硬変、慢性活動性肝炎または慢性持続性肝炎）
- 肝機能検査が正常なB型またはC型肝炎ウイルスの保因者は、含めることができます
- -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の診断。 HIV検査は必須ではありません
現在、治療用量の抗凝固療法を受けている患者：
- ワルファリンまたは同等の抗凝固剤（例： 高用量アスピリンまたはクロピドグレルまたはその他）
- または INR > 1.5 を持っています。 アセチルサリチル酸 1 日 100 mg または低分子量ヘパリン (LMWH) による治療が許可されます
- 妊娠中または授乳中の女性
- 2 つの効果的な避妊法を採用していない、出産の可能性のある女性。 PD-0332991 (例: 殺精子ゼリー、フォーム坐剤またはフィルムを含むコンドーム;殺精子剤を含む横隔膜;男性用コンドームおよび横隔膜と殺精子剤、経口、埋め込み型、または注射型避妊薬）。 子宮摘出術を受けていない性的に成熟した女性、または少なくとも連続 12 か月間自然に閉経していない女性として定義される出産の可能性のある女性 (つまり、過去 12 か月連続で月経があった人) は陰性でなければなりません。 -治験薬を開始する21日前までの血清妊娠検査。
- 上記の避妊を望まない肥沃な男性
- -プロトコルを遵守したくない、または遵守できない患者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：PD-0332991
イマチニブとスニチニブに耐性のある進行した胃腸間質腫瘍の成人患者。 PD-0332991は、それぞれ100 mgと25 mgのゼラチンカプセルとして定式化されています。 |
PD-0332991 は経口投与され、それぞれ 100 mg と 25 mg のゼラチン カプセルとして処方されました。 PD-0332991 は 125 mg のフラット スケールで投与されました (1 カプセル x 100 mg/日、1 カプセル x 25 mg/日) は、21 日間オン/7 日間オフの投薬スケジュールで、経口で経口投与されます。 PD-0332991 の投与 4 週間を 1 サイクルとします。 患者は、食事の少なくとも1時間前または食事の少なくとも2時間後に十分な量の水でPD-0332991を投与し、毎日ほぼ同じ時間に必要な数のカプセルを飲み込むように指示されるべきです. |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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4か月で進行していない参加者の数
時間枠：治療開始から16週間後
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有効性は、4 か月間の無増悪に基づいて評価されます。
非進行は、固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST v1.1) を使用して、完全または部分反応 (CR、PR) または病勢安定 (SD) として定義されます。
無増悪率は、有効性分析のために適格で評価可能な患者の数で割った生存および無増悪患者の数として計算されます。
適格で評価可能な集団は、プロトコルの対応するセクションに記載されています。
RECIST v1.1 で推奨されているように、主張されたすべての応答は、研究の専門家によって一元的にレビューされます。
集中放射線検査の結果は、主要評価項目の分析に使用されます。
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治療開始から16週間後
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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4ヶ月で客観的反応を示した参加者の数
時間枠：治療開始から16週間後
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客観的奏効は、RECIST v1.1 に従って完全奏効 (CR) または部分奏効 (PR) として定義されます。有効性は、4 か月での客観的奏効に基づいて評価されます。
客観的奏効は、固形腫瘍における奏効評価基準 (RECIST v1.1) を使用して、完全奏効または部分奏効 (CR、PR) として定義されます。
客観的反応は、客観的反応を有する生存患者の数を、有効性分析に適格で評価可能な患者の数で割ったものとして計算されます。
適格で評価可能な集団は、プロトコルの対応するセクションに記載されています。
RECIST v1.1 で推奨されているように、主張されたすべての応答は、研究の専門家によって一元的にレビューされます。
集中放射線検査の結果は、分析に使用されます。
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治療開始から16週間後
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無増悪生存期間に関する PD-0332991 の有効性評価
時間枠：治療の最初の投与から最大18ヶ月
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無増悪生存期間は、治療の最初の投与から進行（RECIST v1.1による）または何らかの原因による死亡のいずれか早い方までの時間として定義されます。 進行は、固形腫瘍基準の応答評価基準 (RECIST v1.0) を使用して、標的病変の最長直径の合計の 20% 増加、または非標的病変の測定可能な増加、または新しい病変の出現として定義されます。病変。 |
治療の最初の投与から最大18ヶ月
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全生存時間に関する PD-0332991 の有効性評価
時間枠：治療の最初の投与から最大24ヶ月
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全生存期間は、治療の最初の投与から死亡までの時間として定義されます。
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治療の最初の投与から最大24ヶ月
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Antoine Italiano, MD/PhD、Institut Bergonie
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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