Wirksamkeit und Sicherheit von PD-0332991 bei fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren, die gegenüber Imatinib und Sunitinib refraktär sind (CYCLIGIST)

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten ≥ 18 Jahre alt
2. Histologisch bestätigter GIST jeder anatomischen Lokalisation und bestätigt durch das RRePS-Netzwerk; positive immunhistochemische Färbung für c-KIT (CD117); oder negativer Färbung für KIT, aber entweder mit positiver Färbung für DOG1 oder einer identifizierten Mutation des KIT- oder PDGFRA-Gens
3. CDKN2A-Gendeletion, bewertet durch Array-vergleichende genomische Hybridisierung (Array-CGH)
4. Nicht resezierbare und/oder metastasierte Erkrankung mit dokumentierter Progression gemäß modifizierten RECIST-Kriterien (siehe Abschnitt 7.2.1.5 des Protokolls) nach Erstlinientherapie mit Imatinib und Zweitlinientherapie mit Sunitinib. Das Fortschreiten der letzten Behandlungslinie sollte durch eine zentrale Überprüfung mit zwei identischen radiologischen Beurteilungen (CT-Scans oder MRT) bestätigt werden, die innerhalb von 24 Monaten vor der Aufnahme im Abstand von weniger als 4 Monaten durchgeführt wurden.
5. Mindestens eine messbare GIST-Läsion gemäß RECIST (v1.1 Anhang 3). Eine zuvor bestrahlte Läsion kann als messbare Läsion angesehen werden, vorausgesetzt, es gibt objektive Hinweise auf ein Fortschreiten der Läsion vor Beginn von PD-0332991.
6. Ein Leistungsstatus von 0, 1 oder 2 gemäß der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Anhang 1)
7. Erholung von einer Toxizität Grad 2 bis 4 im Zusammenhang mit einer vorherigen Behandlungslinie, bewertet gemäß NCICTCAE v.4.0 (Anhang 2)

8. Angemessene Knochenmarkfunktion wie gezeigt durch:

   Absolute Neutrophilenzahl im Blut (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

   1. Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
   2. Bluthämoglobin (Hgb) > 9 g/dl

9. Angemessene Leberfunktion wie gezeigt durch:

   C. Serum- oder Plasma-ALT und AST ≤ 3,0 x ULN (unabhängig vom Vorhandensein oder Fehlen von Metastasen) d. Gesamtbilirubin im Serum oder Plasma: ≤ 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom)

10. Angemessene Nierenfunktion, gezeigt durch Serumkreatinin ≤ 2 x ULN
11. Patienten, die eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, die gemäß den französischen und europäischen Vorschriften eingeholt wurde.
12. Patienten, die der französischen Sozialversicherung angeschlossen sind

Ausschlusskriterien:

1. RB1-Gendeletion, bewertet durch Array-vergleichende genomische Hybridisierung (Array-CGH)
2. Patienten, die Krebsmedikamente ≤ 5 Tage vor Beginn von PD-0332991 erhalten haben
3. Patienten, die gleichzeitig mit anderen zytotoxischen oder antineoplastischen Behandlungen behandelt werden oder behandelt werden sollen, wie z. B. Chemotherapie, Immuntherapie, Modifikatoren des biologischen Ansprechens oder Strahlentherapie
4. Patienten mit einer anderen primären Malignität innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Studienmedikation, mit Ausnahme eines angemessen behandelten in-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses oder eines vollständig exzidierten (R0-Resektion) Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut
5. Patienten mit einem korrigierten QT-Intervall unter Verwendung der Bazett-Formel (QTcB) > 470 ms.
6. Gegenwärtiger Gebrauch oder voraussichtlicher Bedarf an Nahrungsmitteln oder Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke Cytochrom P450 (CYP)3A4-Hemmer sind (d. h. Grapefruitsaft, Verapamil, Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Tilithromycin, Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Lopinavir, Atazanavir, Amprenavir, Fosamprenavir, Nefazodon, Diltiazem und Delaviridin)
7. Patienten mit Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von PD-0332991 signifikant verändern können (z. schwere ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder ausgedehnte (> 1 m) Dünndarmresektion, Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken). Eine vorherige partielle Gastrektomie ist kein Ausschlusskriterium.
8. Patienten mit vorheriger vollständiger Gastrektomie
9. Einer der folgenden Fälle in den vorangegangenen 6 Monaten: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke oder symptomatische Lungenembolie.

10. Patienten mit einem klinisch signifikanten medizinischen oder chirurgischen Zustand, der nach Ermessen der Prüfärzte eine Teilnahme ausschließen sollte

    1. d.h. aktive oder unkontrollierte Infektion, unkontrollierter Diabetes, aktive oder chronische Lebererkrankung (Zirrhose, chronisch aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis)
    2. Träger des Hepatitis-B- oder -C-Virus mit normalen Leberfunktionstests können aufgenommen werden
11. Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). HIV-Tests sind nicht obligatorisch

12. Patienten, die derzeit eine Antikoagulationsbehandlung mit therapeutischen Dosen erhalten:

    1. von Warfarin oder einem gleichwertigen Antikoagulans (z. hochdosiertes Aspirin oder Clopidogrel oder andere)
    2. oder einen INR >1,5 haben. Eine Behandlung mit Acetylsalicylsäure 100 mg täglich oder niedermolekularem Heparin (LMWH) ist erlaubt
13. Schwangere oder stillende Frauen
14. Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zwei wirksamen Methoden der Empfängnisverhütung anwenden. Während der gesamten Studie und 24 Wochen nach Ende von PD-0332991 muss eine wirksame Verhütungsmethode angewendet werden (z. Kondom mit Spermizidgelee, Schaumzäpfchen oder Film; Diaphragma mit Spermizid; männliches Kondom und Diaphragma mit Spermizid, oralen, implantierbaren oder injizierbaren Verhütungsmitteln). Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d. h. die in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt ihre Menstruation hatten), müssen negativ sein Serumschwangerschaftstest ≤ 21 Tage vor Beginn der Studienmedikation.
15. Fruchtbare Männer, die nicht bereit sind, Verhütungsmittel wie oben angegeben anzuwenden
16. Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.