PD-0332991 在伊马替尼和舒尼替尼难治性晚期胃肠道间质瘤中的疗效和安全性 (CYCLIGIST)
PD-0332991 在伊马替尼和舒尼替尼难治性晚期胃肠道间质瘤患者中的疗效和安全性：2 期研究
晚期 GIST 患者的治疗以伊马替尼为主，如果出现耐药/不耐受，则使用舒尼替尼。 然而，舒尼替尼的中位无进展生存期 (PFS) 通常很短，在伊马替尼和舒尼替尼均失败后，治疗仍存在争议。
先前关于 GIST 的研究已将 9p21 改变与肿瘤进展联系起来（El-Rifai 等人，2000 年；Kim 等人，2000 年；Schneider-Stock 等人，2003 年；Schneider-Stock 等人，2005 年；Romeo 等人，2009 年） ;Haller 等人，2008 年）但未明确确定驱动基因（CDKN2A、CDKN2B 或 MTAP）（Astolfi 等人，2010 年；Belinsky 等人，2009 年；Perrone 等人，2005 年；Assamaki 等人。 2007 年；黄等人，2009 年）。 最近的一项研究表明，纯合 9p21 缺失靶向 CDKN2A，更具体地说是 p16INK4a 4。已知大多数 CINSARC 基因处于 E2F 的转录控制之下。 RB1 螯合 E2F，E2F 在 RB1 被 CDK4 磷酸化后从复合物中释放出来。 CDK4 又被 p16INK4a 抑制。 因此，我们假设通过删除 GIST 中的 p16INK4a（以及更罕见的 RB1：20% 的病例）基因来改变限制点可能是导致 CINSARC 基因过度表达的致病事件，进而诱导染色体不稳定并最终转移。 在几种体外肿瘤模型中，低 p16INK4a 表达与对 PD-0332991 的反应有关（Konecny 等人 2011 年；Katsumi 等人 2011 年；Finn 等人 2009 年）。 考虑到我们的分子数据，我们认为 PD-0332991 值得在 p16INK4a 改变的晚期胃肠道间质瘤中进行临床研究。 这种改变可以通过比较基因组杂交检测到，这是一种在常规临床护理和临床试验背景下高度易于管理的技术。
主要目的是评估 PD-0332991 在 16 周（集中审查后）无进展方面的抗肿瘤活性，这些患者在使用伊马替尼和舒尼替尼治疗不可切除和/或转移性 GIST 时有记录的疾病进展。
研究概览
详细说明
医疗条件：伊马替尼和舒尼替尼难治性晚期胃肠道间质瘤成年患者
研究设计：基于两阶段西蒙设计的探索性、单臂、多中心、II 期临床试验
主要目的：评估 PD-0332991 在 16 周（集中审查后）无进展方面的抗肿瘤活性，这些患者在使用伊马替尼和舒尼替尼治疗不可切除和/或转移性 GIST 时有记录的疾病进展。
次要目标
从以下方面评估 PD-0332991 的抗肿瘤活性：
- 客观缓解率 (ORR)（根据 RECIST v1.1 标准）
- 无进展生存期 (PFS)（根据 RECIST v1.1 标准）
- 总生存期
- 评估 PD-0332991 的安全性
研究药物剂型：PD-0332991分别制成100mg和25mg的明胶胶囊。 PD-0332991 是口服给药的。 PD-0332991 以 125 mg 的固定比例给药。 PD-0332991 的给药时间为 21 天/7 天。 一个周期被认为包括 4 周的 PD-0332991 给药。患者接受 PD-0332991 治疗，直到疾病进展、不可接受的毒性、死亡或因任何其他原因停药。
根据 RECIST v1.1 评估的肿瘤评估和反应，在基线方面使用相同类型的检查。
使用 MRI 或 CT 扫描评估所有潜在的肿瘤病变部位（目标和非目标病变），使用 5mm 切片厚度和连续重建算法对胸腹部和骨盆进行 IV 造影（PET 扫描不能用于放射学评估） .
评定评定：
- PD-0332991 首次给药前 21 天内的基线
- 在第 1 个周期的 D(28)，在第 2 个周期的 D(28)，然后每 8 周一次，直到第 6 个月，然后每 12 周一次，直到疾病进展或开始其他治疗。
关于第一个终点的反应由中央放射学审查评估。 每当满足反应标准（完全反应 (CR) 或部分反应 (PR)）时，至少 4 周后重复适当的成像测试以确认反应。
有关患者管理的决定仍由当地研究者做出。
可选：鼓励在筛选时和第 1 周期的第 21 天收集新鲜肿瘤活检 FFPE（福尔马林固定石蜡包埋）。 收集后，可以通过 IHC 和阵列基因表达分析对样本进行分析
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Dijon、法国、21079
- Centre Georges-François Leclerc
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Lille、法国、59020
- Centre Oscar Lambret
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Lyon、法国、69373
- Centre Léon Bérard
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Marseille、法国、13385
- Hôpital de la Timone - AP-HM
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Nantes、法国、44805
- Centre Rene Gauducheau
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Paris、法国、75571
- Hôpital Saint-Antoine (AP-HP)
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Reims、法国、51092
- CHU de Reims - Hôpital Robert Debré
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Villejuif、法国、94800
- Institut Gustave Roussy
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Gironde
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Bordeaux、Gironde、法国、33076
- Institut Bergonie
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- ≥ 18 岁的男性或女性患者
- 组织学证实任何解剖位置的 GIST 并由 RRePS 网络确认； c-KIT (CD117)免疫组织化学染色阳性；或 KIT 染色呈阴性，但 DOG1 染色呈阳性或已鉴定出 KIT 或 PDGFRA 基因突变
- 通过阵列比较基因组杂交 (array-CGH) 评估的 CDKN2A 基因缺失
- 根据修改后的 RECIST 标准（见方案第 7.2.1.5 节），在第一线伊马替尼和第二线舒尼替尼后，有记录的进展的不可切除和/或转移性疾病。 最后一线治疗的进展应由中央审查确认，并在纳入前 24 个月内以少于 4 个月的间隔获得两次相同的放射学评估（CT 扫描或 MRI）。
- 根据 RECIST（v1.1 附录 3），至少有一个可测量的 GIST 病变。 如果在开始 PD-0332991 之前有客观证据表明病变进展，则先前受过辐射的病变有资格被视为可测量病变。
- 根据东部肿瘤协作组 (ECOG) 量表（附录 1），体能状态为 0、1 或 2
- 根据 NCICTCAE v.4.0（附录 2）评估的与先前治疗线相关的 2 级至 4 级毒性的恢复
足够的骨髓功能如下所示：
血液中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
- 血小板 ≥ 100 x 109/L
- 血红蛋白 (Hgb) > 9 g/dL
足够的肝功能如下所示：
C。血清或血浆 ALT 和 AST ≤ 3.0 x ULN（无论是否存在转移） d． 血清或血浆总胆红素：≤ 1.5 x ULN（吉尔伯特综合征患者除外）
- 血清肌酐 ≤ 2 x ULN 表明肾功能良好
- 根据法国和欧洲法规获得书面知情同意书的患者。
- 隶属于法国社会保障局的患者
排除标准：
- 通过阵列比较基因组杂交 (array-CGH) 评估的 RB1 基因缺失
- 在开始 PD-0332991 前 ≤ 5 天接受抗癌药物治疗的患者
- 接受或计划同时接受其他细胞毒性或抗肿瘤治疗的患者，例如化学疗法、免疫疗法、生物反应调节剂或放射疗法
- 在开始研究药物之前 2 年内患有另一种原发性恶性肿瘤的患者，除了经过充分治疗的子宫颈原位癌，或完全切除（R0 切除）的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌
- 使用 Bazett 公式校正后的 QT 间期 (QTcB) > 470 毫秒的患者。
- 当前使用或预期需要已知强细胞色素 P450 (CYP)3A4 抑制剂（即 葡萄柚汁、维拉帕米、酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、红霉素、克拉霉素、替利霉素、茚地那韦、沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、安普那韦、福沙那韦、奈法唑酮、地尔硫卓和地拉韦啶）
- 胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变 PD-0332991 的吸收的患者（例如 严重的溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或广泛（>1m）小肠切除术、无法吞咽口服药物）。 既往胃部分切除术不是排除标准。
- 既往接受过全胃切除术的患者
- 在过去 6 个月内有以下任何一项：心肌梗塞、严重/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外、短暂性脑缺血发作或有症状的肺栓塞。
根据研究者的判断，患有任何具有临床意义的医疗或手术状况的患者应排除参与
- 即活动性或不受控制的感染、不受控制的糖尿病、活动性或慢性肝病（肝硬化、慢性活动性肝炎或慢性持续性肝炎）
- 肝功能检查正常的乙型或丙型肝炎病毒携带者，可包括在内
- 已知诊断为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染。 HIV检测不是强制性的
目前正在接受治疗剂量抗凝治疗的患者：
- 华法林或同等抗凝剂（例如 高剂量阿司匹林或氯吡格雷或其他）
- 或 INR >1.5。 允许使用每天 100 毫克乙酰水杨酸或低分子肝素 (LMWH) 进行治疗
- 孕妇或哺乳期妇女
- 未采用两种有效避孕方法的育龄妇女。 必须在整个试验期间和 PD-0332991 结束后 24 周内使用有效的避孕措施（例如 带杀精剂凝胶、泡沫栓剂或薄膜的避孕套；带有杀精剂的隔膜；含杀精子剂的男用避孕套和隔膜、口服、植入或注射避孕药）。 有生育能力的女性定义为未接受子宫切除术或至少连续 12 个月未自然绝经的性成熟女性（即在过去连续 12 个月中的任何时间有月经），必须具有阴性开始研究药物前 ≤ 21 天的血清妊娠试验。
- 如上所述，不愿使用避孕措施的有生育能力的男性
- 患者不愿意或不能遵守协议。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：PD-0332991
成年患者患有胃肠道肿瘤晚期对伊马替尼和舒尼替尼难治性的患者。 PD-0332991分别为100 mg和25 mg的明胶胶囊配制。 |
PD-0332991口服给药，分别配制成100 mg和25 mg的明胶胶囊。 PD-0332991 的剂量为 125 毫克（1 粒胶囊 x 100 毫克/天，1 粒胶囊 x25 毫克/天），将按照 21 天开/7 天停药时间表口服给药。 一个周期被认为包括 4 周的 PD-0332991 管理。 应指导患者在饭前至少 1 小时或饭后至少 2 小时用足量的水服用 PD-0332991，并在每天大约相同的时间吞服所需数量的胶囊。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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4 个月时无进展的参与者人数
大体时间：首次治疗后 16 周
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根据 4 个月无进展评估疗效。
使用实体瘤反应评估标准 (RECIST v1.1)，将非进展定义为完全或部分反应（CR、PR）或疾病稳定（SD）。
非进展率将计算为存活和无进展患者的数量除以用于疗效分析的合格和可评估患者的数量。
符合条件和可评估的人群在协议的相应部分进行了描述。
根据 RECIST v1.1 的建议，所有声称的响应都将由研究专家集中审查。
集中放射学审查的结果将用于主要终点的分析。
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首次治疗后 16 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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4 个月时有客观反应的参与者人数
大体时间：首次治疗后 16 周
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根据 RECIST v1.1，客观反应定义为完全反应 (CR) 或部分反应 (PR)。根据 4 个月时的客观反应评估疗效。
使用实体瘤反应评估标准 (RECIST v1.1) 将客观反应定义为完全或部分反应（CR、PR）。
客观反应将计算为具有客观反应的存活患者数除以用于疗效分析的合格和可评估患者数。
符合条件和可评估的人群在协议的相应部分进行了描述。
根据 RECIST v1.1 的建议，所有声称的响应都将由研究专家集中审查。
集中放射学审查的结果将用于分析。
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首次治疗后 16 周
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PD-0332991 在无进展生存期方面的疗效评估
大体时间：首次治疗后最多 18 个月
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无进展生存时间定义为从第一次治疗到进展（根据 RECIST v1.1）或任何原因死亡的时间，以先发生者为准。 使用实体瘤标准中的反应评估标准 (RECIST v1.0) 将进展定义为目标病灶最长直径总和增加 20%，或非目标病灶出现可测量的增加，或出现新的肿瘤病变。 |
首次治疗后最多 18 个月
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PD-0332991 在总体生存时间方面的疗效评估
大体时间：首次治疗后最多 24 个月
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总生存期定义为从第一次治疗到死亡的时间。
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首次治疗后最多 24 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Antoine Italiano, MD/PhD、Institut Bergonie
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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