Efficacité et innocuité du PD-0332991 dans les tumeurs stromales gastro-intestinales avancées réfractaires à l'imatinib et au sunitinib (CYCLIGIST)

Critère d'intégration:

1. Patients masculins ou féminins ≥ 18 ans
2. GIST confirmé histologiquement de toute localisation anatomique et confirmé par le réseau RRePS ; coloration immunohistochimique positive pour c-KIT (CD117); ou coloration négative pour KIT, mais avec une coloration positive pour DOG1 ou une mutation identifiée du gène KIT ou PDGFRA
3. Suppression du gène CDKN2A évaluée par hybridation génomique comparative (array-CGH)
4. Maladie non résécable et/ou métastatique avec progression documentée selon les critères RECIST modifiés (voir section 7.2.1.5 du protocole) après 1ère ligne imatinib et 2ème ligne sunitinib. L'évolution sur la dernière ligne de traitement doit être confirmée par un examen central avec deux bilans radiologiques identiques (scanner ou IRM) obtenus à moins de 4 mois d'intervalle dans les 24 mois précédant l'inclusion.
5. Au moins une lésion GIST mesurable selon RECIST (v1.1 Annexe 3). Une lésion précédemment irradiée est éligible pour être considérée comme une lésion mesurable à condition qu'il existe une preuve objective de la progression de la lésion avant de commencer PD-0332991.
6. Un statut de performance de 0, 1 ou 2 selon l'échelle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Annexe 1)
7. Récupération d'une toxicité de grade 2 à 4 liée à une ligne de traitement antérieure évaluée selon le NCICTCAE v.4.0 (annexe 2)

8. Fonction adéquate de la moelle osseuse, comme le montre :

   Numération sanguine absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

   1. Plaquettes sanguines ≥ 100 x 109/L
   2. Hémoglobine sanguine (Hb) > 9 g/dL

9. Fonction hépatique adéquate, comme le montrent :

   c. ALT et AST sériques ou plasmatiques ≤ 3,0 x LSN (indépendamment de la présence ou de l'absence de métastases) d. Bilirubine totale sérique ou plasmatique : ≤ 1,5 x LSN (sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert)

10. Fonction rénale adéquate comme le montre la créatinine sérique ≤ 2 x LSN
11. Patients ayant donné un consentement éclairé écrit obtenu conformément à la réglementation française et européenne.
12. Patients affiliés à la Sécurité sociale française

Critère d'exclusion:

1. Suppression du gène RB1 évaluée par hybridation génomique comparative (array-CGH)
2. Patients ayant reçu des médicaments anticancéreux ≤ 5 jours avant de commencer PD-0332991
3. Patients traités ou devant être traités simultanément avec d'autres traitements cytotoxiques ou antinéoplasiques, tels que la chimiothérapie, l'immunothérapie, les modificateurs de la réponse biologique ou la radiothérapie
4. - Patients présentant une autre tumeur maligne primaire dans les 2 ans précédant le début du médicament à l'étude, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité ou d'un carcinome basal ou épidermoïde de la peau complètement excisé (résection R0)
5. Patients avec un intervalle QT corrigé selon la formule de Bazett (QTcB) > 470 msec.
6. Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'aliments ou de médicaments qui sont connus comme étant de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP)3A4 (c.-à-d. jus de pamplemousse, vérapamil, kétoconazole, miconazole, itraconazole, posaconazole, érythromycine, clarithromycine, tilithromycine, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprénavir, fosamprénavir, néfazodone, diltiazem et delaviridine)
7. Les patients présentant une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de PD-0332991 (par ex. maladies ulcéreuses graves, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection étendue (>1m) de l'intestin grêle, incapacité à avaler des médicaments oraux). Une gastrectomie partielle antérieure n'est pas un critère d'exclusion.
8. Patients ayant déjà subi une gastrectomie complète
9. L'un des événements suivants au cours des 6 derniers mois : infarctus du myocarde, angor grave/instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou embolie pulmonaire symptomatique.

10. Patients présentant une condition médicale ou chirurgicale cliniquement significative qui, à la discrétion des enquêteurs, devrait exclure la participation

    1. c'est-à-dire une infection active ou non contrôlée, un diabète non contrôlé, une maladie hépatique active ou chronique (cirrhose, hépatite chronique active ou hépatite chronique persistante)
    2. les porteurs du virus de l'hépatite B ou C avec des tests de la fonction hépatique normaux peuvent être inclus
11. Diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le dépistage du VIH n'est pas obligatoire

12. Patients recevant actuellement un traitement anticoagulant à doses thérapeutiques :

    1. de warfarine ou d'un anticoagulant équivalent (par ex. aspirine à forte dose ou clopidogrel ou autre)
    2. ou avoir un INR> 1,5. Le traitement par acide acétylsalicyclique 100 mg par jour ou héparine de bas poids moléculaire (HBPM) est autorisé
13. Femmes enceintes ou allaitantes
14. Femmes en âge de procréer n'utilisant pas deux méthodes efficaces de contraception. Une contraception efficace doit être utilisée tout au long de l'essai et 24 semaines après la fin de PD-0332991 (par ex. préservatif avec gelée spermicide, suppositoire en mousse ou film; diaphragme avec spermicide; préservatif masculin et diaphragme avec spermicide, contraceptifs oraux, implantables ou injectables). Les femmes en âge de procréer définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu leurs règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents), doivent avoir un test de grossesse sérique ≤ 21 jours avant le début du médicament à l'étude.
15. Hommes fertiles ne souhaitant pas utiliser la contraception comme indiqué ci-dessus
16. Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole.