Efficacia e sicurezza di PD-0332991 nei tumori stromali gastrointestinali avanzati refrattari a Imatinib e Sunitinib (CYCLIGIST)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni
2. GIST istologicamente confermato di qualsiasi sede anatomica e confermato dalla Rete RRePS; colorazione immunoistochimica positiva per c-KIT (CD117); o colorazione negativa per KIT, ma con colorazione positiva per DOG1 o una mutazione identificata del gene KIT o PDGFRA
3. Delezione del gene CDKN2A valutata mediante ibridazione genomica comparativa con array (array-CGH)
4. Malattia non resecabile e/o metastatica con progressione documentata secondo i criteri RECIST modificati (vedere la sezione 7.2.1.5 del protocollo) dopo 1a linea imatinib e 2a linea sunitinib. La progressione sull'ultima linea di trattamento deve essere confermata dalla revisione centrale con due valutazioni radiologiche identiche (TC o MRI) ottenute a meno di 4 mesi di intervallo entro i 24 mesi prima dell'inclusione.
5. Almeno una lesione GIST misurabile secondo RECIST (v1.1 Appendice 3). Una lesione precedentemente irradiata può essere considerata una lesione misurabile a condizione che vi sia evidenza obiettiva di progressione della lesione prima dell'inizio del PD-0332991.
6. Un performance status di 0, 1 o 2 secondo la scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Appendice 1)
7. Recupero dalla tossicità di Grado da 2 a 4 correlata alla precedente linea di trattamento valutata secondo NCICTCAE v.4.0 (Appendice 2)

8. Adeguata funzionalità del midollo osseo come dimostrato da:

   Conta assoluta dei neutrofili nel sangue (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

   1. Piastrine del sangue ≥ 100 x 109/L
   2. Emoglobina nel sangue (Hgb) > 9 g/dL

9. Adeguata funzionalità epatica come mostrato da:

   C. ALT e AST sieriche o plasmatiche ≤ 3,0 x ULN (indipendentemente dalla presenza o assenza di metastasi) d. Bilirubina totale sierica o plasmatica: ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert)

10. Funzionalità renale adeguata come mostrato dalla creatinina sierica ≤ 2 x ULN
11. Pazienti che danno un consenso informato scritto ottenuto secondo le normative francesi ed europee.
12. Pazienti affiliati alla previdenza sociale francese

Criteri di esclusione:

1. Delezione del gene RB1 valutata mediante ibridazione genomica comparativa con array (array-CGH)
2. Pazienti che hanno ricevuto farmaci antitumorali ≤ 5 giorni prima dell'inizio del PD-0332991
3. Pazienti che sono trattati o pianificati per essere trattati in concomitanza con altri trattamenti citotossici o antineoplastici, come chemioterapia, immunoterapia, modificatori della risposta biologica o radioterapia
4. Pazienti con un altro tumore maligno primario entro 2 anni prima dell'inizio del farmaco in studio, ad eccezione del carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice uterina o del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle completamente asportato (resezione R0)
5. Pazienti con un intervallo QT corretto utilizzando la formula di Bazett (QTcB) > 470 msec.
6. Uso attuale o necessità anticipata di alimenti o farmaci che sono noti forti inibitori del citocromo P450 (CYP)3A4 (ad es. succo di pompelmo, verapamil, ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, tilitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodone, diltiazem e delaviridina)
7. Pazienti con compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattie gastrointestinali che possono alterare in modo significativo l'assorbimento di PD-0332991 (ad es. gravi malattie ulcerose, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione estesa (>1m) dell'intestino tenue, incapacità di deglutire farmaci per via orale). Una precedente gastrectomia parziale non è un criterio di esclusione.
8. Pazienti con precedente gastrectomia completa
9. Uno qualsiasi dei seguenti nei 6 mesi precedenti: infarto miocardico, angina grave/instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare sintomatica.

10. Pazienti con qualsiasi condizione medica o chirurgica clinicamente significativa che, a discrezione degli investigatori, dovrebbe precludere la partecipazione

    1. cioè infezione attiva o non controllata, diabete non controllato, malattia epatica attiva o cronica (cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente)
    2. possono essere inclusi i portatori di virus dell'epatite B o C con normali test di funzionalità epatica
11. Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Il test HIV non è obbligatorio

12. Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento anticoagulante con dosi terapeutiche:

    1. di warfarin o anticoagulante equivalente (ad es. aspirina ad alte dosi o clopidogrel o altro)
    2. o avere un INR > 1,5. È consentito il trattamento con acido acetilsalicilico 100 mg al giorno o eparina a basso peso molecolare (LMWH)
13. Donne incinte o che allattano
14. Donne in età fertile che non utilizzano due metodi efficaci di controllo delle nascite. Una contraccezione efficace deve essere utilizzata per tutta la durata della sperimentazione e 24 settimane dopo la fine del PD-0332991 (ad es. preservativo con gelatina spermicida, supposta di schiuma o pellicola; diaframma con spermicida; preservativo maschile e diaframma con spermicida, contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili). Le donne in età fertile definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè che hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi), devono avere un risultato negativo test di gravidanza su siero ≤ 21 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.
15. Maschi fertili non disposti a usare la contraccezione come indicato sopra
16. Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.