PD-0332991:n teho ja turvallisuus pitkälle edenneissä maha-suolikanavan stroomakasvaimissa, jotka eivät ole resistenttejä imatinibille ja sunitinibille (CYCLIGIST)
PD-0332991:n teho ja turvallisuus potilailla, joilla on edenneet maha-suolikanavan stroomakasvaimet, jotka eivät kestä imatinibiä ja sunitinibiä: vaiheen 2 tutkimus
Pitkälle edenneiden GIST-potilaiden hoito perustuu imatinibiin, jota seuraa sunitinibi resistenssin/intoleranssin tapauksessa. Sunitinibin etenemisvapaan eloonjäämisen mediaani (PFS) on kuitenkin usein lyhyt, ja sen jälkeen, kun sekä imatinibi että sunitinibi ovat epäonnistuneet, hoito on edelleen kiistanalainen.
Aiemmat GIST-tutkimukset ovat yhdistäneet 9p21-muutokset kasvaimen etenemiseen (El-Rifai et al. 2000; Kim et ai., 2000; Schneider-Stock ym., 2003; Schneider-Stock ym., 2005; Romeo ym. 2009 Haller et al., 2008), mutta kuljettajageeniä ei tunnistettu positiivisesti (CDKN2A, CDKN2B tai MTAP) (Astolfi et al., 2010; Belinsky ym., 2009; Perrone et al., 2005; Assamaki et al. 2007; Huang et ai., 2009). Äskettäinen tutkimus on osoittanut, että homotsygoottiset 9p21-deleetiot kohdistuvat CDKN2A:han ja erityisemmin p16INK4a 4:ään. Useimpien CINSARC-geenien tiedetään olevan E2F:n transkription säätelyn alaisina. RB1 eristää E2F:n, joka vapautuu kompleksista RB1:n fosforyloituessa CDK4:n toimesta. p16INK4a puolestaan estää CDK4:n. Tästä syystä oletamme, että restriktiopisteen muuttaminen p16INK4a-geenin (ja harvemmin RB1:n: 20 % tapauksista) geenin deleetiolla GIST:issä on todennäköisesti syy-tapahtuma, joka johtaa CINSARC-geenien yli-ilmentymiseen, mikä puolestaan indusoi kromosomia. epävakautta ja lopulta etäpesäkkeitä. Matala p16INK4a:n ilmentyminen liittyi vasteeseen PD-0332991:lle useissa in vitro kasvainmalleissa (Konecny ym. 2011; Katsumi ym. 2011; Finn ym. 2009). Kun otetaan huomioon molekyylitietomme, uskoimme, että PD-0332991 oikeuttaa kliinisen tutkimuksen pitkälle edenneissä maha-suolikanavan stroomakasvaimissa, joissa p16INK4a on muuttunut. Tämä muutos on havaittavissa vertailevalla genomisella hybridisaatiolla, joka on tekniikka, joka on erittäin hallittavissa rutiininomaisen kliinisen hoidon ja kliinisen tutkimuksen yhteydessä.
Päätavoitteena oli arvioida PD-0332991:n kasvainten vastaista aktiivisuutta etenemisen suhteen 16 viikon kohdalla (keskitettyjen arvioiden jälkeen) potilailla, joiden sairaus oli dokumentoitua etenemisen aikana, kun he saivat imatinibi- ja sunitinibihoitoa ei-leikkauskelpoisen ja/tai metastaattisen GIST:n vuoksi.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Lääketieteelliset tilat: Aikuiset potilaat, joilla on pitkälle edenneet maha-suolikanavan stroomakasvaimet, jotka eivät kestä imatinibiä ja sunitinibiä
Tutkimussuunnitelma : Tutkiva, yksikätinen, monikeskus, vaiheen II kliininen tutkimus, joka perustuu kaksivaiheiseen Simonin suunnitteluun
Päätavoite : Arvioida PD-0332991:n kasvainten vastaista aktiivisuutta etenemisen suhteen 16 viikon kohdalla (keskitetyn tarkastelun jälkeen) potilailla, joilla on dokumentoitu sairauden eteneminen, kun he saavat imatinibi- ja sunitinibihoitoa leikkaukseen kelpaamattoman ja/tai metastaattisen GIST:n vuoksi.
Toissijaiset tavoitteet
PD-0332991:n kasvainten vastaisen aktiivisuuden arvioimiseksi seuraavilla tavoilla:
- Objektiivinen vastausprosentti (ORR) (RECIST v1.1 -kriteerien mukaan)
- Progression-free survival (PFS) (RECIST v1.1 -kriteerien mukaan)
- Kokonaisselviytyminen
- PD-0332991:n turvallisuuden arvioimiseksi
Tutkimuslääkeformulaatio: PD-0332991 formuloidaan 100 mg:n ja 25 mg:n gelatiinikapseleiksi. PD-0332991 annettiin suun kautta. PD-0332991 annosteltu tasaisella 125 mg:n asteikolla. PD-0332991 annettiin 21 päivää on / 7 päivää vapaa-annosohjelmassa. Yhden syklin katsottiin koostuvan 4 viikon PD-0332991:n antamisesta. Potilaita hoidettiin PD-0332991:llä taudin etenemiseen, ei-hyväksyttävään toksisuuteen, kuolemaan tai lopettamiseen mistä tahansa muusta syystä.
Kasvaimen arviointi ja vaste arvioitiin RECIST v1.1:n mukaisesti samantyyppisellä tutkimuksella lähtötilanteen suhteen.
Kaikki mahdolliset kasvainleesioiden paikat (kohde- ja ei-kohdeleesiot) on arvioitu MRI- tai CT-skannauksella rintakehän vatsan ja lantion IV-kontrastilla käyttämällä 5 mm:n viipaleen paksuutta vierekkäisellä rekonstruktioalgoritmilla (PET-skannaus ei ole hyväksyttävä radiologiseen arviointiin) .
Arviointia arvioitiin:
- lähtötilanteessa 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä PD-0332991-annosta
- syklin 1 kohdalla D(28), syklin 2 kohdassa D(28), sitten 8 viikon välein kuudenteen kuukauteen asti ja sitten 12 viikon välein taudin etenemiseen tai muun hoidon aloittamiseen.
Ensimmäistä päätetapahtumaa koskeva vaste arvioitiin keskusradiologian katsauksella. Aina kun vasteen kriteerit täyttyvät (täydellinen vaste (CR) tai osittainen vaste (PR)), asianmukaiset kuvantamistestit toistettiin vähintään neljä viikkoa myöhemmin vasteen vahvistamiseksi.
Päätös potilashoidosta jäi paikalliselle tutkijalle.
valinnainen: Tuoreiden kasvainbiopsioiden FFPE (formaliinikiinnitetty parafiini-upotettu) keräämistä rohkaistaan seulonnassa ja syklin 1 päivänä 21. Kerättyään näytteet voidaan profiloida IHC:llä ja array-geeniekspressioanalyysillä
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Dijon, Ranska, 21079
- Centre Georges-François Leclerc
-
Lille, Ranska, 59020
- Centre Oscar Lambret
-
Lyon, Ranska, 69373
- Centre Léon Bérard
-
Marseille, Ranska, 13385
- Hôpital de la Timone - AP-HM
-
Nantes, Ranska, 44805
- Centre Rene Gauducheau
-
Paris, Ranska, 75571
- Hôpital Saint-Antoine (AP-HP)
-
Reims, Ranska, 51092
- CHU de Reims - Hôpital Robert Debré
-
Villejuif, Ranska, 94800
- Institut Gustave Roussy
-
-
Gironde
-
Bordeaux, Gironde, Ranska, 33076
- Institut Bergonie
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Mies- tai naispotilaat ≥ 18-vuotiaat
- Histologisesti vahvistettu GIST mistä tahansa anatomisesta sijainnista ja RRePS-verkoston vahvistama; positiivinen immunohistokemiallinen värjäys c-KIT:lle (CD117); tai negatiivinen värjäys KIT:lle, mutta joko positiivinen värjäys DOG1:lle tai tunnistettu KIT- tai PDGFRA-geenin mutaatio
- CDKN2A-geenin deleetio arvioituna array-vertailulla genomihybridisaatiolla (array-CGH)
- Leikkauskelvoton ja/tai metastaattinen sairaus, jonka eteneminen on dokumentoitua modifioitujen RECIST-kriteerien mukaisesti (katso protokollan kohta 7.2.1.5) 1. rivin imatinibi- ja 2. rivin sunitinibihoidon jälkeen. Viimeisen hoitolinjan eteneminen on vahvistettava keskitetyllä tarkastelulla kahdella identtisellä radiologisella arvioinnilla (CT-skannaukset tai MRI), jotka on saatu alle 4 kuukauden välein 24 kuukauden aikana ennen sisällyttämistä.
- Vähintään yksi mitattavissa oleva GIST-leesio RECISTin mukaan (v1.1, liite 3). Aiemmin säteilytetty leesio voidaan katsoa mitattavissa olevaksi leesioksi edellyttäen, että leesion etenemisestä on objektiivista näyttöä ennen PD-0332991:n aloittamista.
- Suorituskyky 0, 1 tai 2 ECOG-asteikon (Eastern Cooperative Oncology Group) mukaan (Liite 1)
- Toipuminen asteen 2–4 toksisuudesta, joka liittyy aikaisempaan hoitolinjaan, arvioituna NCICTCAE v.4.0:n mukaisesti (liite 2)
Riittävä luuytimen toiminta, kuten:
Veren absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l
- Veren hemoglobiini (Hgb) > 9 g/dl
Riittävä maksan toiminta osoittaa:
c. Seerumin tai plasman ALAT ja ASAT ≤ 3,0 x ULN (riippumatta etäpesäkkeiden olemassaolosta tai puuttumisesta) d. Seerumin tai plasman kokonaisbilirubiini: ≤ 1,5 x ULN (poikkeuksena Gilbertin oireyhtymäpotilaat)
- Riittävä munuaisten toiminta, kuten seerumin kreatiniiniarvo ≤ 2 x ULN
- Potilaat, jotka antavat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen hankittu Ranskan ja EU:n säädösten mukaisesti.
- Potilaat, jotka kuuluvat Ranskan sosiaaliturvaan
Poissulkemiskriteerit:
- RB1-geenin deleetio arvioituna array-vertailulla genomihybridisaatiolla (array-CGH)
- Potilaat, jotka saivat syöpälääkkeitä ≤ 5 päivää ennen PD-0332991:n aloittamista
- Potilaat, joita hoidetaan tai joita aiotaan hoitaa samanaikaisesti muilla sytotoksisilla tai antineoplastisilla hoidoilla, kuten kemoterapialla, immunoterapialla, biologisen vasteen modifioijalla tai sädehoidolla
- Potilaat, joilla on toinen primaarinen pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua in situ kohdunkaulan karsinoomaa tai kokonaan leikattua (R0-resektio) ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää
- Potilaat, joiden QT-aika on korjattu Bazettin kaavalla (QTcB) > 470 ms.
- Nykyinen käyttö tai odotettu tarve elintarvikkeille tai lääkkeille, jotka tunnetaan vahvoina sytokromi P450 (CYP)3A4:n estäjinä (esim. greippimehu, verapamiili, ketokonatsoli, mikonatsoli, itrakonatsoli, posakonatsoli, erytromysiini, klaritromysiini, tilitromysiini, indinaviiri, sakinaviiri, ritonaviiri, nelfinaviiri, lopinaviiri, atatsanaviiri, amprenaviiri, fosamprenaviiri, delfatsamprenaviiri, netifatsamprenaviiri,
- Potilaat, joilla on maha-suolikanavan (GI) vajaatoiminta tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa PD-0332991:n imeytymistä (esim. vaikeat haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai laaja (> 1 m) ohutsuolen resektio, kyvyttömyys niellä suun kautta otettavia lääkkeitä). Aiempi osittainen mahalaukun poisto ei ole poissulkemiskriteeri.
- Potilaat, joille on aiemmin tehty täydellinen mahalaukun poisto
- Mikä tahansa seuraavista viimeisten 6 kuukauden aikana: sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, sepel-/äärivaltimon ohitusleikkaus, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aivoverenkiertohäiriö, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai oireinen keuhkoembolia.
Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä lääketieteellinen tai kirurginen sairaus, jonka tulisi tutkijan harkinnan mukaan estää osallistuminen
- eli aktiivinen tai hallitsematon infektio, hallitsematon diabetes, aktiivinen tai krooninen maksasairaus (kirroosi, krooninen aktiivinen hepatiitti tai krooninen jatkuva hepatiitti)
- hepatiitti B- tai C-viruksen kantajia, joilla on normaalit maksan toimintakokeet, voidaan sisällyttää
- Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektion tunnettu diagnoosi. HIV-testaus ei ole pakollista
Potilaat, jotka saavat parhaillaan antikoagulaatiohoitoa terapeuttisilla annoksilla:
- varfariinia tai vastaavaa antikoagulanttia (esim. suuri annos aspiriinia tai klopidogreelia tai muuta)
- tai joiden INR on > 1,5. Hoito asetyylisalisyylihapolla 100 mg päivässä tai pienimolekyylipainoisella hepariinilla (LMWH) on sallittu
- Raskaana olevat tai imettävät naiset
- Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät käytä kahta tehokasta ehkäisymenetelmää. Tehokasta ehkäisyä on käytettävä koko tutkimuksen ajan ja 24 viikkoa PD-0332991:n päättymisen jälkeen (esim. kondomi, jossa on siittiöitä tappava hyytelö, vaahtoperäpuikko tai kalvo; pallea spermisidillä; miesten kondomi ja pallea siittiöiden torjunta-aineella, oraaliset, implantoitavat tai injektoitavat ehkäisyvalmisteet). Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla, jotka määritellään seksuaalisesti kypsiksi naisiksi, joille ei ole tehty kohdunpoistoa tai jotka eivät ole olleet luonnollisesti postmenopausaalisilla vähintään 12 kuukauteen peräkkäin (eli joilla on ollut kuukautiset edellisten 12 peräkkäisen kuukauden aikana), on oltava negatiivinen. seerumin raskaustesti ≤ 21 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
- Hedelmälliset miehet, jotka eivät halua käyttää ehkäisyä, kuten edellä mainittiin
- Potilaat, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan protokollaa.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: PD-0332991
Aikuiset potilaat, joilla on edennyt maha -suolikanavan stroomikasvaimet, jotka taitetaan imatinibiin ja aurinkouhaan. PD-0332991 formuloidaan gelatiinikapseliksi 100 mg ja 25 mg. |
PD-0332991 annettiin suun kautta formuloituna 100 mg:n ja 25 mg:n gelatiinikapseleiksi. PD-0332991 annosteltiin tasaisella 125 mg:n asteikolla (1 kapseli x 100 mg/vrk, 1 kapseli x 25 mg/vrk) annettiin suun kautta o.d 21 vuorokauden / 7 päivän tauon annosteluohjelmalla. Yhden syklin katsotaan koostuvan 4 viikon ajan PD-0332991:n antamisesta. Potilaita tulee neuvoa antamaan PD-0332991 riittävän veden kanssa vähintään 1 tunti ennen ateriaa tai vähintään 2 tuntia aterian jälkeen ja nielemään tarvittava määrä kapseleita suunnilleen samaan aikaan joka päivä. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden osallistujien määrä, jotka eivät edenneet 4 kuukauden kohdalla
Aikaikkuna: 16 viikkoa ensimmäisen hoidon jälkeen
|
Teho arvioidaan 4 kuukauden tauon perusteella.
Ei-eteneminen määritellään täydelliseksi tai osittaiseksi vasteeksi (CR, PR) tai vakaaksi sairaudeksi (SD) käyttämällä vasteen arviointikriteerejä kiinteissä kasvaimissa (RECIST v1.1).
Ei-etenemisaste lasketaan elävien ja taudin etenemisestä vapaiden potilaiden lukumääränä jaettuna tehoanalyysiin kelvollisten ja arvioitavien potilaiden lukumäärällä.
Tukikelpoiset ja arvioitavat populaatiot on kuvattu protokollan vastaavassa osassa.
Kuten RECIST v1.1 suosittelee, tutkimuksen asiantuntija tarkastaa keskitetysti kaikki väitetyt vastaukset.
Keskitetyn radiologisen arvioinnin tuloksia käytetään ensisijaisen päätetapahtuman analysointiin.
|
16 viikkoa ensimmäisen hoidon jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Objektiivisen vastauksen saaneiden osallistujien määrä 4 kuukauden kohdalla
Aikaikkuna: 16 viikkoa ensimmäisen hoidon jälkeen
|
Objektiivinen vaste määritellään täydelliseksi vasteeksi (CR) tai osittaiseksi vasteeksi (PR) RECIST v1.1:n mukaisesti. Tehokkuus arvioidaan objektiivisen vasteen perusteella 4 kuukauden kohdalla.
Objektiivinen vaste määritellään täydelliseksi tai osittaiseksi vasteeksi (CR, PR) käyttäen Response Evaluation Criteria in Solid Tumors -kriteeriä (RECIST v1.1).
Objektiivinen vaste lasketaan jakamalla niiden elävien potilaiden lukumäärä, joilla on objektiivinen vaste, tehoanalyysiin kelvollisten ja arvioitavien potilaiden lukumäärällä.
Tukikelpoiset ja arvioitavat populaatiot on kuvattu protokollan vastaavassa osassa.
Kuten RECIST v1.1 suosittelee, tutkimuksen asiantuntija tarkastaa keskitetysti kaikki väitetyt vastaukset.
Keskitetyn radiologisen selvityksen tuloksia käytetään analyysissä.
|
16 viikkoa ensimmäisen hoidon jälkeen
|
|
PD-0332991:n tehon arviointi etenemisvapaan eloonjäämisajan suhteen
Aikaikkuna: enintään 18 kuukautta ensimmäisen hoidon jälkeen
|
Etenemisvapaa eloonjäämisaika määritellään ajaksi ensimmäisestä hoidon antamisesta etenemiseen (RECIST v1.1:n mukaisesti) tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin. Eteneminen määritellään käyttämällä vasteen arviointikriteerejä kiinteiden kasvainten kriteereihin (RECIST v1.0) kohdeleesioiden pisimmän halkaisijan summan 20 prosentin kasvuna tai mitattavissa olevana lisäyksenä ei-kohdeleesiossa tai uusien vaurioiden ilmaantumisena. vaurioita. |
enintään 18 kuukautta ensimmäisen hoidon jälkeen
|
|
PD-0332991:n tehokkuuden arviointi kokonaiseloonjäämisajan suhteen
Aikaikkuna: enintään 24 kuukautta ensimmäisen hoidon jälkeen
|
Kokonaiseloonjäämisellä tarkoitetaan aikaa ensimmäisestä hoidon antamisesta kuolemaan.
|
enintään 24 kuukautta ensimmäisen hoidon jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Antoine Italiano, MD/PhD, Institut Bergonie
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Ruoansulatuskanavan kasvaimet
- Ruoansulatuskanavan kasvaimet
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Neoplasmat, side- ja pehmytkudokset
- Kasvaimet, sidekudos
- Ruoansulatuskanavan stroomakasvaimet
- Antineoplastiset aineet
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Proteiinikinaasin estäjät
- Palbociclib
Muut tutkimustunnusnumerot
- IB 2013-01
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .