Effekt og sikkerhet av PD-0332991 i avanserte gastrointestinale stromale svulster som er refraktære mot Imatinib og Sunitinib (CYCLIGIST)

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige pasienter ≥ 18 år
2. Histologisk bekreftet GIST av enhver anatomisk plassering og bekreftet av RRePS Network; positiv immunhistokjemisk farging for c-KIT (CD117); eller negativ farging for KIT, men med enten positiv farging for DOG1 eller en identifisert mutasjon av KIT- eller PDGFRA-genet
3. CDKN2A-gensletting vurdert ved array-komparativ genomisk hybridisering (array-CGH)
4. Ikke-opererbar og/eller metastatisk sykdom med dokumentert progresjon i henhold til modifiserte RECIST-kriterier (se pkt. 7.2.1.5 i protokollen) etter 1. linje imatinib og 2. linje sunitinib. Progresjon på siste behandlingslinje bør bekreftes ved sentral gjennomgang med to identiske radiologiske vurderinger (CT-skanning eller MR) oppnådd med mindre enn 4 måneders intervall innen 24 måneder før inkludering.
5. Minst én målbar GIST-lesjon i henhold til RECIST (v1.1 vedlegg 3). En tidligere bestrålt lesjon er kvalifisert til å bli vurdert som en målbar lesjon forutsatt at det er objektive bevis på progresjon av lesjonen før oppstart av PD-0332991.
6. En ytelsesstatus på 0, 1 eller 2 i henhold til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-skalaen (vedlegg 1)
7. Gjenoppretting fra grad 2 til 4 toksisitet relatert til tidligere behandlingslinje vurdert i henhold til NCICTCAE v.4.0 (vedlegg 2)

8. Tilstrekkelig benmargsfunksjon som vist ved:

   Absolutt nøytrofiltall i blod (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

   1. Blodplater ≥ 100 x 109/L
   2. Blodhemoglobin (Hgb) > 9 g/dL

9. Tilstrekkelig leverfunksjon som vist av:

   c. Serum eller plasma ALT og ASAT ≤ 3,0 x ULN (uavhengig av tilstedeværelse eller fravær av metastaser) d. Serum eller plasma totalt bilirubin: ≤ 1,5 x ULN (unntatt for pasienter med Gilberts syndrom)

10. Tilstrekkelig nyrefunksjon som vist ved serumkreatinin ≤ 2 x ULN
11. Pasienter som gir et skriftlig informert samtykke innhentet i henhold til franske og europeiske forskrifter.
12. Pasienter tilknyttet den franske trygden

Ekskluderingskriterier:

1. RB1-gensletting vurdert ved array-komparativ genomisk hybridisering (array-CGH)
2. Pasienter som mottok kreftmedisiner ≤ 5 dager før oppstart av PD-0332991
3. Pasienter som behandles eller planlegges å bli behandlet samtidig med andre cytotoksiske eller antineoplastiske behandlinger, som kjemoterapi, immunterapi, biologiske responsmodifikatorer eller strålebehandling
4. Pasienter med en annen primær malignitet innen 2 år før oppstart av studiemedikamentet, med unntak av adekvat behandlet in-situ karsinom i livmorhalsen, eller fullstendig utskåret (R0-reseksjon) basal- eller plateepitelkarsinom i huden
5. Pasienter med et korrigert QT-intervall ved bruk av Bazetts formel (QTcB) > 470 msek.
6. Nåværende bruk eller forventet behov for mat eller legemidler som er kjente sterke cytokrom P450 (CYP)3A4-hemmere (dvs. grapefruktjuice, verapamil, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, tilitromycin, indinavir, sakinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, nefiavirzedon, og deiltlavirzedon,
7. Pasienter med svekket gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av PD-0332991 betydelig (f. alvorlige ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller omfattende (>1m) tynntarmreseksjon, manglende evne til å svelge orale medisiner). Tidligere partiell gastrektomi er ikke et eksklusjonskriterium.
8. Pasienter med tidligere fullstendig gastrektomi
9. Enhver av følgende de siste 6 månedene: hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, koronar/perifer arterie-bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep eller symptomatisk lungeemboli.

10. Pasienter med en klinisk signifikant medisinsk eller kirurgisk tilstand som, i henhold til etterforskernes skjønn, bør utelukke deltakelse

    1. dvs. aktiv eller ukontrollert infeksjon, ukontrollert diabetes, aktiv eller kronisk leversykdom (cirrhose, kronisk aktiv hepatitt eller kronisk vedvarende hepatitt)
    2. hepatitt B- eller C-virusbærere med normale leverfunksjonsprøver, kan inkluderes
11. Kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon. HIV-testing er ikke obligatorisk

12. Pasienter som for tiden får antikoagulasjonsbehandling med terapeutiske doser:

    1. av warfarin eller tilsvarende antikoagulant (f.eks. høydose aspirin eller klopidogrel eller annet)
    2. eller har en INR >1,5. Behandling med acetylsalisylsyre 100 mg daglig eller lavmolekylært heparin (LMWH) er tillatt
13. Gravide eller ammende kvinner
14. Kvinner i fertil alder som ikke bruker to effektive prevensjonsmetoder. Effektiv prevensjon må brukes gjennom hele forsøket og 24 uker etter slutten av PD-0332991 (f.eks. kondom med sæddrepende gelé, skumstikkpille eller film; diafragma med sæddrepende middel; mannlig kondom og diafragma med spermicid, orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler). Kvinner i fertil alder definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 måneder på rad (dvs. som har hatt menstruasjon i løpet av de foregående 12 påfølgende månedene), må ha en negativ serumgraviditetstest ≤ 21 dager før oppstart av studiemedikamentet.
15. Fertile menn er ikke villige til å bruke prevensjon som nevnt ovenfor
16. Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen.