Effekt og sikkerhed af PD-0332991 i avancerede gastrointestinale stromale tumorer, der er refraktære over for Imatinib og Sunitinib (CYCLIGIST)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter ≥ 18 år
2. Histologisk bekræftet GIST af enhver anatomisk placering og bekræftet af RRePS Network; positiv immunhistokemisk farvning for c-KIT (CD117); eller negativ farvning for KIT, men med enten positiv farvning for DOG1 eller en identificeret mutation af KIT- eller PDGFRA-gen
3. CDKN2A-gendeletion vurderet ved array-komparativ genomisk hybridisering (array-CGH)
4. Ikke-operabel og/eller metastatisk sygdom med dokumenteret progression i henhold til modificerede RECIST-kriterier (se pkt. 7.2.1.5 i protokollen) efter 1. linje imatinib og 2. linje sunitinib. Progression på den sidste behandlingslinje bør bekræftes ved central gennemgang med to identiske radiologiske vurderinger (CT-scanninger eller MR) opnået med mindre fra 4 måneders interval inden for de 24 måneder før inklusion.
5. Mindst én målbar GIST-læsion i henhold til RECIST (v1.1 Bilag 3). En tidligere bestrålet læsion er berettiget til at blive betragtet som en målbar læsion, forudsat at der er objektive beviser for progression af læsionen før start af PD-0332991.
6. En præstationsstatus på 0, 1 eller 2 i henhold til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skalaen (bilag 1)
7. Genopretning fra grad 2 til 4 toksicitet relateret til tidligere behandlingslinje vurderet i henhold til NCICTCAE v.4.0 (bilag 2)

8. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som vist ved:

   Blods absolutte neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

   1. Blodplader ≥ 100 x 109/L
   2. Blodhæmoglobin (Hgb) > 9 g/dL

9. Tilstrækkelig leverfunktion som vist ved:

   c. Serum eller plasma ALT og ASAT ≤ 3,0 x ULN (uanset tilstedeværelse eller fravær af metastaser) d. Serum eller plasma total bilirubin: ≤ 1,5 x ULN (undtagen for patienter med Gilberts syndrom)

10. Tilstrækkelig nyrefunktion som vist ved serumkreatinin ≤ 2 x ULN
11. Patienter, der giver et skriftligt informeret samtykke opnået i henhold til franske og europæiske regler.
12. Patienter tilknyttet den franske socialsikring

Ekskluderingskriterier:

1. RB1-gendeletion vurderet ved array-komparativ genomisk hybridisering (array-CGH)
2. Patienter, der modtog kræftlægemidler ≤ 5 dage før start af PD-0332991
3. Patienter, der behandles eller planlægges at blive behandlet samtidig med andre cytotoksiske eller antineoplastiske behandlinger, såsom kemoterapi, immunterapi, biologiske responsmodifikatorer eller strålebehandling
4. Patienter med en anden primær malignitet inden for 2 år før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet in-situ karcinom i livmoderhalsen eller fuldstændig udskåret (R0-resektion) basal- eller pladecellekarcinom i huden
5. Patienter med et korrigeret QT-interval ved hjælp af Bazetts formel (QTcB) > 470 msek.
6. Nuværende brug eller forventet behov for mad eller lægemidler, der er kendte stærke cytokrom P450 (CYP)3A4-hæmmere (dvs. grapefrugtjuice, verapamil, ketoconazol, miconazol, itraconazol, posaconazol, erythromycin, clarithromycin, tilithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, nefiavirzedon, og dilt
7. Patienter med svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​PD-0332991 (f. alvorlige ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller omfattende (>1 m) tyndtarmsresektion, manglende evne til at sluge oral medicin). Forudgående partiel gastrektomi er ikke et udelukkelseskriterium.
8. Patienter med forudgående fuldstændig gastrectomi
9. Enhver af følgende inden for de foregående 6 måneder: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald eller symptomatisk lungeemboli.

10. Patienter med enhver klinisk signifikant medicinsk eller kirurgisk tilstand, som ifølge efterforskernes skøn bør udelukke deltagelse

    1. aktiv eller ukontrolleret infektion, ukontrolleret diabetes, aktiv eller kronisk leversygdom (cirrose, kronisk aktiv hepatitis eller kronisk vedvarende hepatitis)
    2. hepatitis B- eller C-virusbærere med normale leverfunktionstests, kan inkluderes
11. Kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion. HIV-test er ikke obligatorisk

12. Patienter, der i øjeblikket modtager antikoaguleringsbehandling med terapeutiske doser:

    1. af warfarin eller tilsvarende antikoagulant (f.eks. høj dosis aspirin eller clopidogrel eller andet)
    2. eller har en INR >1,5. Behandling med acetylsalicylsyre 100 mg daglig eller lavmolekylær heparin (LMWH) er tilladt
13. Gravide eller ammende kvinder
14. Kvinder i den fødedygtige alder, der ikke anvender to effektive præventionsmetoder. Effektiv prævention skal anvendes under hele forsøget og 24 uger efter afslutningen af ​​PD-0332991 (f.eks. kondom med sæddræbende gelé, skumstikpille eller film; diafragma med sæddræbende middel; mandligt kondom og mellemgulv med sæddræbende, orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler). Kvinder i den fødedygtige alder defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. som har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder), skal have en negativ serumgraviditetstest ≤ 21 dage før start af studielægemidlet.
15. Fertile mænd er ikke villige til at bruge prævention som nævnt ovenfor
16. Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen.