Imatinib 및 Sunitinib에 반응하지 않는 진행성 위장관 기질 종양에서 PD-0332991의 효능 및 안전성 (CYCLIGIST)
Imatinib 및 Sunitinib에 반응하지 않는 진행성 위장관 기질 종양 환자에서 PD-0332991의 효능 및 안전성: 2상 연구
진행된 GIST 환자의 치료는 내성/내약성의 경우 imatinib에 이어 sunitinib을 기반으로 합니다. 그러나 수니티닙의 무진행 생존(PFS) 중앙값은 종종 짧고, 이마티닙과 수니티닙 모두 실패 후 치료에 대해서는 논란이 남아 있습니다.
GIST에 대한 이전 연구는 9p21 변이를 종양 진행과 연관시켰습니다(El-Rifai et al. 2000; Kim et al., 2000; Schneider-Stock et al., 2003; Schneider-Stock et al., 2005; Romeo et al. 2009 ; Haller et al., 2008) 드라이버 유전자는 양성으로 확인되지 않았지만(CDKN2A, CDKN2B 또는 MTAP)(Astolfi et al., 2010; Belinsky et al., 2009; Perrone et al., 2005; Assamaki et al. 2007; Huang et al., 2009). 최근 연구에 따르면 동형 접합체 9p21 결실은 CDKN2A, 보다 구체적으로는 p16INK4a 4를 표적으로 합니다. 대부분의 CINSARC 유전자는 E2F의 전사 제어하에 있는 것으로 알려져 있습니다. RB1은 CDK4에 의한 RB1 인산화 시 복합체에서 방출되는 E2F를 격리합니다. CDK4는 차례로 p16INK4a에 의해 억제됩니다. 따라서 우리는 GIST에서 p16INK4a 유전자의 삭제를 통한 제한점의 변경(더 드물게는 RB1: 사례의 20%)이 CINSARC 유전자의 과발현으로 이어지는 원인이 되는 사건일 가능성이 높다고 가정합니다. 불안정성과 궁극적으로 전이. 낮은 p16INK4a 발현은 여러 시험관 내 종양 모델에서 PD-0332991에 대한 반응과 관련이 있었습니다(Konecny et al. 2011; Katsumi et al. 2011; Finn et al. 2009). 우리의 분자 데이터를 고려할 때 PD-0332991이 p16INK4a의 변경으로 진행된 위장관 간질 종양에서 임상 조사를 보증한다고 믿었습니다. 이 변경은 일상적인 임상 치료 및 임상 시험의 맥락에서 매우 관리하기 쉬운 기술인 비교 게놈 하이브리드화에 의해 감지할 수 있습니다.
주요 목적은 절제 불가능 및/또는 전이성 GIST에 대해 이마티닙 및 수니티닙으로 치료하는 동안 문서화된 질병 진행이 있는 환자에서 16주(중앙 검토 후)에 비진행 측면에서 PD-0332991의 항종양 활성을 평가하는 것이었습니다.
연구 개요
상세 설명
의학적 상태 : Imatinib 및 Sunitinib에 반응하지 않는 진행성 위장관 기질 종양을 가진 성인 환자
연구 설계 : Simon의 2단계 설계에 기반한 탐색적, 단일군, 다기관, 임상 2상 시험
주요 목적: 절제 불가능 및/또는 전이성 GIST에 대해 이마티닙 및 수니티닙으로 치료하는 동안 문서화된 질병 진행이 있는 환자에서 16주(중앙 검토 후)에 비진행 측면에서 PD-0332991의 항종양 활성을 평가하기 위함입니다.
보조 목표
PD-0332991의 항종양 활성을 다음과 관련하여 평가하기 위해:
- 객관적 반응률(ORR)(RECIST v1.1 기준에 따름)
- 무진행 생존(PFS)(RECIST v1.1 기준에 따름)
- 전반적인 생존
- PD-0332991의 안전성 평가
연구 약물 제형: PD-0332991은 각각 100mg 및 25mg의 젤라틴 캡슐로 제형화됩니다. PD-0332991은 경구 투여되었다. PD-0332991은 125mg의 플랫 스케일로 투여되었습니다. PD-0332991은 21일 온/7일 오프 투약 일정으로 투여되었습니다. 한 주기는 PD-0332991 투여 4주로 구성된 것으로 간주되었습니다. 환자는 질병의 진행, 허용할 수 없는 독성, 사망 또는 기타 이유로 중단될 때까지 PD-0332991로 치료를 받았습니다.
RECIST v1.1에 따라 기준선과 관련하여 동일한 유형의 검사로 평가된 종양 평가 및 반응.
종양 병변의 모든 잠재적 부위(표적 및 비표적 병변)는 연속 재구성 알고리즘(PET 스캔은 방사선학적 평가에 허용되지 않음)을 사용하여 5mm 슬라이스 두께를 사용하여 흉부 복부 및 골반의 IV 대비 MRI 또는 CT 스캔을 사용하여 평가되었습니다. .
평가는 다음과 같이 평가되었습니다.
- PD-0332991의 첫 번째 투여 전 21일 이내에 기준선에서
- 주기 1의 D(28)에, 주기 2의 D(28)에 그 다음 6개월까지 8주마다, 질병 진행 또는 다른 치료를 시작할 때까지 12주마다.
첫 번째 종점에 대한 반응은 중앙 방사선 검토에 의해 평가되었습니다. 반응 기준(완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR))이 충족될 때마다 반응을 확인하기 위해 최소 4주 후에 적절한 영상 검사를 반복했습니다.
환자 관리에 관한 결정은 현지 조사관에게 맡겨졌습니다.
선택적: 스크리닝 시 및 주기 1의 21일째에 신선한 종양 생검 FFPE(포르말린 고정 파라핀 포매)를 수집하도록 권장합니다. 수집된 샘플은 IHC 및 어레이 유전자 발현 분석에 의해 프로파일링될 수 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Dijon, 프랑스, 21079
- Centre Georges-François Leclerc
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Lille, 프랑스, 59020
- Centre Oscar Lambret
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Lyon, 프랑스, 69373
- Centre Léon Bérard
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Marseille, 프랑스, 13385
- Hôpital de la Timone - AP-HM
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Nantes, 프랑스, 44805
- Centre René Gauducheau
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Paris, 프랑스, 75571
- Hôpital Saint-Antoine (AP-HP)
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Reims, 프랑스, 51092
- CHU de Reims - Hôpital Robert Debré
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Villejuif, 프랑스, 94800
- Institut Gustave Roussy
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Gironde
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Bordeaux, Gironde, 프랑스, 33076
- Institut Bergonie
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 18세 이상의 남성 또는 여성 환자
- 임의의 해부학적 위치의 조직학적으로 확인되고 RRePS 네트워크에 의해 확인된 GIST; c-KIT(CD117)에 대한 양성 면역조직화학적 염색; 또는 KIT에 대한 음성 염색, 그러나 DOG1에 대한 양성 염색 또는 KIT 또는 PDGFRA 유전자의 확인된 돌연변이
- 어레이-비교 게놈 혼성화(어레이-CGH)에 의해 평가된 CDKN2A 유전자 결실
- 1차 이마티닙 및 2차 수니티닙 후 수정된 RECIST 기준(프로토콜의 섹션 7.2.1.5 참조)에 따라 진행이 기록된 절제 불가능 및/또는 전이성 질환. 마지막 치료 라인의 진행은 포함 전 24개월 내에서 4개월 미만의 간격으로 얻은 두 개의 동일한 방사선학적 평가(CT 스캔 또는 MRI)로 중앙 검토에 의해 확인되어야 합니다.
- RECIST(v1.1 부록 3)에 따라 측정 가능한 GIST 병변이 하나 이상 있습니다. 이전에 조사된 병변은 PD-0332991을 시작하기 전에 병변의 진행에 대한 객관적인 증거가 있는 경우 측정 가능한 병변으로 간주될 수 있습니다.
- ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 척도(부록 1)에 따른 수행도 상태 0, 1 또는 2
- NCICTCAE v.4.0(부록 2)에 따라 평가된 이전 치료 라인과 관련된 2등급에서 4등급 독성으로의 회복
다음과 같이 적절한 골수 기능:
혈중 절대호중구수(ANC) ≥ 1.5 x 109/L
- 혈소판 ≥ 100 x 109/L
- 혈중 헤모글로빈(Hgb) > 9g/dL
다음과 같이 적절한 간 기능:
씨. 혈청 또는 혈장 ALT 및 AST ≤ 3.0 x ULN(전이 유무에 관계없이) d. 혈청 또는 혈장 총 빌리루빈: ≤ 1.5 x ULN(길버트 증후군 환자 제외)
- 혈청 크레아티닌 ≤ 2 x ULN으로 표시된 적절한 신장 기능
- 프랑스 및 유럽 규정에 따라 얻은 서면 동의서를 제공하는 환자.
- 프랑스 사회보장국 소속 환자
제외 기준:
- 어레이-비교 게놈 혼성화(어레이-CGH)에 의해 평가된 RB1 유전자 결실
- PD-0332991 시작 전 ≤ 5일 전에 항암제를 투여받은 환자
- 화학 요법, 면역 요법, 생물학적 반응 조절제 또는 방사선 요법과 같은 다른 세포 독성 또는 항종양 치료와 병용 치료를 받거나 치료를 계획하는 환자
- 연구 약물을 시작하기 전 2년 이내에 또 다른 원발성 악성 종양이 있는 환자(적절하게 치료된 자궁경부의 상피내 암종 또는 완전히 절제된(R0 절제) 피부의 기저 또는 편평 세포 암종 제외)
- Bazett의 공식(QTcB) > 470msec를 사용하여 수정된 QT 간격을 가진 환자.
- 강력한 시토크롬 P450(CYP)3A4 억제제(즉, 자몽 주스, 베라파밀, 케토코나졸, 미코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 에리스로마이신, 클라리트로마이신, 틸리트로마이신, 인디나비르, 사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 로피나비르, 아타자나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 네파조돈, 딜티아젬, 델라비리딘)
- PD-0332991(예: 심한 궤양성 질환, 제어되지 않는 메스꺼움, 구토, 설사, 흡수장애 증후군 또는 광범위한(>1m) 소장 절제술, 경구 약물을 삼킬 수 없음). 이전 부분 위절제술은 제외 기준이 아닙니다.
- 이전에 완전 위절제술을 받은 환자
- 지난 6개월 동안 다음 중 임의의 것: 심근 경색, 중증/불안정 협심증, 관상/말초 동맥 우회술, 증후성 울혈성 심부전, 뇌혈관 사고, 일과성 허혈 발작 또는 증후성 폐색전증.
조사자의 재량에 따라 참여를 배제해야 하는 임상적으로 중요한 의학적 또는 외과적 상태를 가진 환자
- 즉 활동성 또는 조절되지 않는 감염, 조절되지 않는 당뇨병, 활동성 또는 만성 간 질환(간경화, 만성 활동성 간염 또는 만성 지속성 간염)
- 간 기능 검사가 정상인 B형 또는 C형 간염 바이러스 보균자는 포함될 수 있습니다.
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 알려진 진단. HIV 검사는 의무 사항이 아닙니다.
현재 치료용량의 항응고제 치료를 받고 있는 환자 :
- 와파린 또는 이에 상응하는 항응고제(예: 고용량 아스피린 또는 클로피도그렐 또는 기타)
- 또는 INR이 1.5보다 큽니다. 매일 아세틸살리실산 100mg 또는 저분자량 헤파린(LMWH) 치료가 허용됩니다.
- 임산부 또는 모유 수유 중인 여성
- 두 가지 효과적인 피임 방법을 사용하지 않는 가임 여성. PD-0332991(예: 살정제 젤리, 거품 좌약 또는 필름이 있는 콘돔; 살정제 함유 다이어프램; 살정제가 함유된 남성용 콘돔 및 격막, 경구, 이식형 또는 주사형 피임법). 자궁절제술을 받지 않았거나 최소 연속 12개월 동안 자연적으로 폐경 후 상태가 아닌 성적으로 성숙한 여성으로 정의되는 가임 여성(즉, 이전 12개월 동안 월경이 있는 경우)은 음성이어야 합니다. 혈청 임신 검사 ≤ 연구 약물 시작 전 21일.
- 위에서 언급한 피임법을 사용하지 않으려는 가임 남성
- 프로토콜을 준수하지 않거나 준수할 수 없는 환자.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: PD-0332991
이마티닙 및 수 니티 닙에 대한 내화성 위장 기질 종양을 가진 성인 환자. PD-0332991은 각각 100mg 및 25mg의 젤라틴 캡슐로 제형화된다. |
PD-0332991을 각각 100mg 및 25mg의 젤라틴 캡슐로 제형화하여 경구 투여하였다. PD-0332991은 125mg(1캡슐 x 100mg/일, 1캡슐 x 25mg/일)의 플랫 스케일로 투여되었으며 21일 온/7일 오프 투약 일정으로 경구 od로 투여될 것입니다. 한 주기는 PD-0332991 투여 4주로 구성된 것으로 간주됩니다. 환자는 PD-0332991을 식전 최소 1시간 전 또는 식후 최소 2시간에 충분한 양의 물과 함께 투여하고 매일 거의 같은 시간에 필요한 수의 캡슐을 삼키도록 지시해야 합니다. |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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4개월차에 진행되지 않은 참여자 수
기간: 첫 치료제 투여 후 16주
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효능은 4개월 비진행을 기준으로 평가됩니다.
비진행은 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST v1.1)을 사용하여 완전 또는 부분 반응(CR, PR) 또는 안정적인 질병(SD)으로 정의됩니다.
비진행률은 유효성 분석을 위해 적격하고 평가 가능한 환자의 수로 나눈 생존 및 무진행 환자의 수로 계산됩니다.
적격하고 평가 가능한 모집단은 프로토콜의 해당 섹션에 설명되어 있습니다.
RECIST v1.1에서 권장하는 대로 모든 주장된 응답은 연구 전문가가 중앙에서 검토합니다.
중앙 집중식 방사선학적 검토 결과는 1차 평가변수 분석에 사용됩니다.
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첫 치료제 투여 후 16주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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4개월차에 객관적 반응을 보인 참여자 수
기간: 첫 치료제 투여 후 16주
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객관적 반응은 RECIST v1.1에 따라 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)으로 정의됩니다. 유효성은 4개월 시점의 객관적 반응을 기준으로 평가됩니다.
객관적 반응은 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST v1.1)을 사용하여 완전 또는 부분 반응(CR, PR)으로 정의됩니다.
객관적 반응은 유효성 분석을 위해 적격하고 평가 가능한 환자의 수로 나누어 객관적 반응을 보이는 생존 환자의 수로 계산됩니다.
적격하고 평가 가능한 모집단은 프로토콜의 해당 섹션에 설명되어 있습니다.
RECIST v1.1에서 권장하는 대로 모든 주장된 응답은 연구 전문가가 중앙에서 검토합니다.
중앙 집중식 방사선 검토 결과는 분석에 사용됩니다.
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첫 치료제 투여 후 16주
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무진행 생존 기간 측면에서 PD-0332991의 효능 평가
기간: 첫 번째 치료 투여 후 최대 18개월
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무진행 생존 시간은 치료의 첫 번째 투여부터 진행(RECIST v1.1에 따름) 또는 모든 원인의 사망 중 먼저 발생하는 시간으로 정의됩니다. 진행은 RECIST v1.0(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria)을 사용하여 대상 병변의 가장 긴 직경의 합이 20% 증가하거나 비표적 병변의 측정 가능한 증가 또는 새로운 병변의 출현으로 정의됩니다. 병변. |
첫 번째 치료 투여 후 최대 18개월
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전체 생존 시간 측면에서 PD-0332991의 효능 평가
기간: 첫 번째 치료 투여 후 최대 24개월
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전체생존기간은 첫 치료제 투여부터 사망까지의 시간으로 정의된다.
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첫 번째 치료 투여 후 최대 24개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Antoine Italiano, MD/PhD, Institut Bergonie
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
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- IB 2013-01
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