Účinnost a bezpečnost PD-0332991 u pokročilých gastrointestinálních stromálních nádorů refrakterních na imatinib a sunitinib (CYCLIGIST)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let
2. Histologicky potvrzený GIST jakéhokoli anatomického umístění a potvrzený sítí RRePS; pozitivní imunohistochemické barvení na c-KIT (CD117); nebo negativní barvení na KIT, ale buď s pozitivním barvením na DOG1 nebo identifikovanou mutací genu KIT nebo PDGFRA
3. Delece genu CDKN2A hodnocená pomocí komparativní genomové hybridizace (array-CGH)
4. Neresekabilní a/nebo metastatické onemocnění s dokumentovanou progresí podle modifikovaných kritérií RECIST (viz bod 7.2.1.5 protokolu) po 1. linii imatinibu a 2. linii sunitinibu. Progrese v poslední linii léčby by měla být potvrzena centrálním hodnocením se dvěma identickými radiologickými vyšetřeními (CT nebo MRI) získanými v intervalu kratším než 4 měsíce během 24 měsíců před zařazením.
5. Alespoň jedna měřitelná léze GIST podle RECIST (v1.1, příloha 3). Dříve ozářená léze je způsobilá být považována za měřitelnou lézi za předpokladu, že existují objektivní důkazy o progresi léze před zahájením PD-0332991.
6. Stav výkonnosti 0, 1 nebo 2 podle stupnice Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (příloha 1)
7. Zotavení ze stupně 2 až 4 toxicity související s předchozí linií léčby hodnocené podle NCICTCAE v.4.0 (dodatek 2)

8. Přiměřená funkce kostní dřeně, jak ukazuje:

   Absolutní počet neutrofilů v krvi (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

   1. Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
   2. Krevní hemoglobin (Hgb) > 9 g/dl

9. Přiměřená funkce jater, jak ukazuje:

   C. ALT a AST v séru nebo plazmě ≤ 3,0 x ULN (bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost metastáz) d. Celkový bilirubin v séru nebo plazmě: ≤ 1,5 x ULN (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem)

10. Adekvátní renální funkce, jak ukazuje sérový kreatinin ≤ 2 x ULN
11. Pacienti, kteří dají písemný informovaný souhlas získaný podle francouzských a evropských předpisů.
12. Pacienti přidružení k francouzskému sociálnímu zabezpečení

Kritéria vyloučení:

1. Delece genu RB1 hodnocená pomocí komparativní genomové hybridizace (array-CGH)
2. Pacienti, kteří dostávali protirakovinné léky ≤ 5 dní před zahájením léčby PD-0332991
3. Pacienti, kteří jsou léčeni nebo mají být léčeni současně s jinou cytotoxickou nebo antineoplastickou léčbou, jako je chemoterapie, imunoterapie, modifikátory biologické odpovědi nebo radioterapie
4. Pacientky s jiným primárním maligním onemocněním během 2 let před zahájením léčby hodnoceným lékem, s výjimkou adekvátně léčeného in-situ karcinomu děložního čípku, nebo kompletně excidovaného (R0 resekce) bazálního nebo spinocelulárního karcinomu kůže
5. Pacienti s korigovaným QT intervalem pomocí Bazettova vzorce (QTcB) > 470 ms.
6. Současné užívání nebo předpokládaná potřeba potravin nebo léků, které jsou známy jako silné inhibitory cytochromu P450 (CYP)3A4 (tj. grapefruitová šťáva, verapamil, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, tilitromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosridamprenavir, defadiltiavir, defadil
7. Pacienti s poruchou gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocněním, které může významně změnit absorpci PD-0332991 (např. těžká ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo rozsáhlá (>1 m) resekce tenkého střeva, neschopnost polykat perorální léky). Předchozí částečná gastrektomie není vylučovacím kritériem.
8. Pacienti s předchozí kompletní gastrektomií
9. Cokoli z následujících v předchozích 6 měsících: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo symptomatická plicní embolie.

10. Pacienti s jakýmkoli klinicky významným zdravotním nebo chirurgickým stavem, který by podle uvážení zkoušejících měl účast vylučovat

    1. aktivní nebo nekontrolovaná infekce, nekontrolovaný diabetes, aktivní nebo chronické onemocnění jater (cirhóza, chronická aktivní hepatitida nebo chronická perzistující hepatitida)
    2. mohou být zahrnuti nosiči viru hepatitidy B nebo C s normálními jaterními testy
11. Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Testování na HIV není povinné

12. Pacienti, kteří v současné době dostávají antikoagulační léčbu v terapeutických dávkách:

    1. warfarinu nebo ekvivalentního antikoagulantu (např. vysoké dávky aspirinu nebo klopidogrelu nebo jiné)
    2. nebo mají INR >1,5. Je povolena léčba kyselinou acetylsalicylovou 100 mg denně nebo nízkomolekulárním heparinem (LMWH)
13. Těhotné nebo kojící ženy
14. Ženy ve fertilním věku, které nepoužívají dvě účinné metody antikoncepce. Během studie a 24 týdnů po ukončení PD-0332991 musí být používána účinná antikoncepce (např. kondom se spermicidním želé, pěnový čípek nebo film; bránice se spermicidem; mužský kondom a bránice se spermicidem, orální, implantabilní nebo injekční antikoncepce). Ženy ve fertilním věku definované jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících), musí mít negativní sérový těhotenský test ≤ 21 dní před zahájením studie.
15. Plodní muži nejsou ochotni používat antikoncepci, jak je uvedeno výše
16. Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol.