Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Skuteczność i bezpieczeństwo PD-0332991 w zaawansowanych guzach podścieliskowych przewodu pokarmowego opornych na imatynib i sunitynib (CYCLIGIST)

22 sierpnia 2025 zaktualizowane przez: Institut Bergonié

Skuteczność i bezpieczeństwo PD-0332991 u pacjentów z zaawansowanymi guzami podścieliska przewodu pokarmowego opornymi na imatynib i sunitynib: badanie fazy 2

Leczenie chorych na zaawansowanego GIST opiera się na imatynibie, a następnie sunitynibie w przypadku oporności/nietolerancji. Jednak mediana przeżycia bez progresji choroby (PFS) na sunitynibie jest często krótka, a po niepowodzeniu zarówno imatynibu, jak i sunitynibu leczenie pozostaje kontrowersyjne.

Wcześniejsze badania GIST powiązały zmiany 9p21 z progresją nowotworu (El-Rifai i in. 2000; Kim i in., 2000; Schneider-Stock i in., 2003; Schneider-Stock i in., 2005; Romeo i in. 2009 ; Haller i in., 2008), ale nie zidentyfikowano genu sterującego (CDKN2A, CDKN2B lub MTAP) (Astolfi i in., 2010; Belinsky i in., 2009; Perrone i in., 2005; Assamaki i in., 2009). 2007; Huang i in., 2009). Niedawne badanie wykazało, że homozygotyczne delecje 9p21 celują w CDKN2A, a dokładniej w p16INK4a 4. Wiadomo, że większość genów CINSARC znajduje się pod kontrolą transkrypcyjną E2F. RB1 sekwestruje E2F, który jest uwalniany z kompleksu po fosforylacji RB1 przez CDK4. CDK4 jest z kolei hamowany przez p16INK4a. Dlatego stawiamy hipotezę, że zmiana punktu restrykcyjnego poprzez delecję genu p16INK4a (i rzadziej RB1: 20% przypadków) w GIST może być zdarzeniem sprawczym prowadzącym do nadekspresji genów CINSARC, które z kolei indukują chromosom niestabilność i ostatecznie przerzuty. Niska ekspresja p16INK4a była związana z odpowiedzią na PD-0332991 w kilku modelach nowotworów in vitro (Konecny ​​i wsp. 2011; Katsumi i wsp. 2011; Finn i wsp. 2009). Biorąc pod uwagę nasze dane molekularne, uważaliśmy, że PD-0332991 uzasadnia badania kliniczne w zaawansowanych nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego ze zmianą p16INK4a. Ta zmiana jest wykrywalna przez porównawczą hybrydyzację genomową, która jest techniką wysoce wykonalną w kontekście rutynowej opieki klinicznej i badań klinicznych.

Głównym celem była ocena aktywności przeciwnowotworowej PD-0332991 pod kątem braku progresji po 16 tygodniach (po ocenie scentralizowanej) u pacjentów z udokumentowaną progresją choroby podczas leczenia imatynibem i sunitynibem z powodu nieoperacyjnego i/lub przerzutowego GIST.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Stany chorobowe: Dorośli pacjenci z zaawansowanymi guzami podścieliska przewodu pokarmowego opornymi na imatynib i sunitynib

Projekt badania: Eksploracyjne, jednoramienne, wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy II oparte na dwuetapowym projekcie Simona

Główny cel: Ocena aktywności przeciwnowotworowej PD-0332991 pod kątem braku progresji po 16 tygodniach (po ocenie scentralizowanej) u pacjentów z udokumentowaną progresją choroby podczas leczenia imatynibem i sunitynibem z powodu nieoperacyjnego i/lub przerzutowego GIST.

Cele drugorzędne

  • Aby ocenić aktywność przeciwnowotworową PD-0332991 pod względem:

    • Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) (zgodnie z kryteriami RECIST v1.1)
    • Czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) (zgodnie z kryteriami RECIST v1.1)
    • Ogólne przetrwanie
  • Aby ocenić bezpieczeństwo PD-0332991

Preparat badanego leku: PD-0332991 ma postać kapsułek żelatynowych odpowiednio 100 mg i 25 mg. PD-0332991 podawano doustnie. PD-0332991 dozowany na płaskiej skali 125 mg. PD-0332991 podawano zgodnie ze schematem dawkowania 21 dni włączenia/7 dni przerwy. Przyjęto, że jeden cykl obejmuje 4 tygodnie podawania PD-0332991. Pacjentów leczono PD-0332991 do czasu progresji choroby, niedopuszczalnej toksyczności, zgonu lub przerwania leczenia z jakiegokolwiek innego powodu.

Ocena guza i odpowiedź oceniana zgodnie z RECIST v1.1, z tym samym rodzajem badania w odniesieniu do wartości wyjściowych.

Wszystkie potencjalne lokalizacje zmian nowotworowych (zmiany docelowe i niedocelowe) oceniane za pomocą MRI lub TK z kontrastem IV klatki piersiowej, brzucha i miednicy przy użyciu plastra o grubości 5 mm z algorytmem ciągłej rekonstrukcji (skan PET nie jest akceptowany do oceny radiologicznej) .

Ocenie podlegali:

  • na linii podstawowej w ciągu 21 dni przed pierwszą dawką PD-0332991
  • w D(28) cyklu 1, w D(28) cyklu 2 następnie co 8 tygodni do szóstego miesiąca, a następnie co 12 tygodni do progresji choroby lub rozpoczęcia innego leczenia.

Odpowiedź dotyczącą pierwszego punktu końcowego oceniono na podstawie centralnej oceny radiologicznej. W przypadku spełnienia kryteriów odpowiedzi (odpowiedź całkowita (CR) lub odpowiedź częściowa (PR)) co najmniej cztery tygodnie później powtarzano odpowiednie badania obrazowe w celu potwierdzenia odpowiedzi.

Decyzja dotycząca postępowania z pacjentem należała do lokalnego badacza.

opcjonalnie: Zachęca się do pobierania świeżych biopsji guza FFPE (utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie) podczas badań przesiewowych iw 21. dniu cyklu 1. Po zebraniu próbki można profilować za pomocą IHC i analizy ekspresji genów w macierzy

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

29

Faza

  • Faza 2

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Francja
      • Dijon, Francja, 21079
        • Centre georges-François Leclerc
      • Lille, Francja, 59020
        • Centre Oscar Lambret
      • Lyon, Francja, 69373
        • Centre Léon Bérard
      • Marseille, Francja, 13385
        • Hôpital de la Timone - AP-HM
      • Nantes, Francja, 44805
        • Centre René Gauducheau
      • Paris, Francja, 75571
        • Hôpital Saint-Antoine (AP-HP)
      • Reims, Francja, 51092
        • CHU de Reims - Hôpital Robert Debré
      • Villejuif, Francja, 94800
        • Institut Gustave Roussy
    • Gironde
      • Bordeaux, Gironde, Francja, 33076
        • Institut Bergonie

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat
  2. Histologicznie potwierdzony GIST dowolnej anatomicznej lokalizacji i potwierdzony przez sieć RRePS; pozytywne barwienie immunohistochemiczne dla c-KIT (CD117); lub negatywne barwienie dla KIT, ale z pozytywnym barwieniem dla DOG1 lub zidentyfikowaną mutacją genu KIT lub PDGFRA
  3. Delecja genu CDKN2A oceniana przez porównawczą macierzową hybrydyzację genomową (array-CGH)
  4. Choroba nieoperacyjna i/lub przerzutowa z udokumentowaną progresją zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami RECIST (patrz punkt 7.2.1.5 protokołu) po pierwszej linii imatynibu i drugiej linii sunitynibu. Progresja ostatniej linii leczenia powinna być potwierdzona przez centralny przegląd z dwiema identycznymi ocenami radiologicznymi (tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny) uzyskanymi w odstępie krótszym niż 4 miesiące w ciągu 24 miesięcy przed włączeniem.
  5. Co najmniej jedna mierzalna zmiana GIST zgodnie z RECIST (v1.1 Załącznik 3). Wcześniej naświetlana zmiana kwalifikuje się do uznania za mierzalną zmianę pod warunkiem, że istnieją obiektywne dowody progresji zmiany przed rozpoczęciem PD-0332991.
  6. Stan sprawności 0, 1 lub 2 według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Załącznik 1)
  7. Powrót do zdrowia po toksyczności stopnia 2. do 4. związanej z wcześniejszą linią leczenia ocenianą zgodnie z NCICTCAE v.4.0 (Załącznik 2)

  8. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, na co wskazują:

    Bezwzględna liczba neutrofili we krwi (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

    1. Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
    2. Hemoglobina we krwi (Hgb) > 9 g/dl

  9. Odpowiednia czynność wątroby, na co wskazują:

    C. AlAT i AspAT w surowicy lub osoczu ≤ 3,0 x GGN (niezależnie od obecności lub braku przerzutów) d. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy lub osoczu: ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta)

  10. Odpowiednia czynność nerek, na co wskazuje stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2 x GGN
  11. Pacjenci, którzy wyrażą pisemną świadomą zgodę uzyskaną zgodnie z przepisami francuskimi i europejskimi.
  12. Pacjenci zrzeszeni we francuskim Ubezpieczeniu Społecznym

Kryteria wyłączenia:

  1. Delecja genu RB1 oceniana przez porównawczą macierzową hybrydyzację genomową (array-CGH)
  2. Pacjenci, którzy otrzymywali leki przeciwnowotworowe ≤ 5 dni przed rozpoczęciem PD-0332991
  3. Pacjenci leczeni lub planowani do leczenia jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi lub przeciwnowotworowymi, takimi jak chemioterapia, immunoterapia, modyfikatory odpowiedzi biologicznej lub radioterapia
  4. Pacjenci z innym pierwotnym nowotworem złośliwym w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy lub całkowicie wyciętego (resekcja R0) raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry
  5. Pacjenci z skorygowanym odstępem QT za pomocą wzoru Bazetta (QTcB) > 470 ms.
  6. Obecne stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na żywność lub leki, które są silnymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP)3A4 (tj. sok grejpfrutowy, werapamil, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, tylitromycyna, indynawir, sakwinawir, rytonawir, nelfinawir, lopinawir, atazanawir, amprenawir, fosamprenawir, nefazodon, diltiazem i delawirydyna)
  7. Pacjenci z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobami przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie PD-0332991 (np. ciężkie choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub rozległa (>1m) resekcja jelita cienkiego, niezdolność do połykania leków doustnych). Wcześniejsza częściowa resekcja żołądka nie jest kryterium wykluczającym.
  8. Pacjenci po wcześniejszej całkowitej gastrektomii
  9. Którekolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający atak niedokrwienny lub objawowa zatorowość płucna.

  10. Pacjenci z jakimkolwiek klinicznie istotnym stanem medycznym lub chirurgicznym, który według uznania badaczy powinien wykluczać udział

    1. tj. czynna lub niekontrolowana infekcja, niekontrolowana cukrzyca, aktywna lub przewlekła choroba wątroby (marskość, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby lub przewlekłe uporczywe zapalenie wątroby)
    2. można uwzględnić nosicieli wirusa zapalenia wątroby typu B lub C z prawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby
  11. Znana diagnoza zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Test na obecność wirusa HIV nie jest obowiązkowy

  12. Pacjenci aktualnie otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe w dawkach terapeutycznych :

    1. warfaryny lub równoważnego antykoagulantu (np. wysoka dawka aspiryny lub klopidogrelu lub innych)
    2. lub mieć INR >1,5. Dozwolone jest leczenie kwasem acetylosalicylowym w dawce 100 mg dziennie lub heparyną drobnocząsteczkową (LMWH)
  13. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
  14. Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące dwóch skutecznych metod antykoncepcji. Skuteczną antykoncepcję należy stosować przez cały okres badania i 24 tygodnie po zakończeniu badania PD-0332991 (np. prezerwatywa z galaretką plemnikobójczą, czopkiem piankowym lub filmem; przepona ze środkiem plemnikobójczym; prezerwatywy i diafragmy dla mężczyzn ze środkami plemnikobójczymi, doustnymi, wszczepianymi lub wstrzykiwanymi środkami antykoncepcyjnymi). Kobiety w wieku rozrodczym zdefiniowane jako dojrzałe płciowo kobiety, które nie przeszły histerektomii lub które nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. test ciążowy z surowicy ≤ 21 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
  15. Płodni mężczyźni, którzy nie chcą stosować antykoncepcji, jak opisano powyżej
  16. Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: PD-0332991

Dorośli pacjenci z zaawansowanymi nowotworami zrębowymi przewodu pokarmowego oporne na imatynib i sunitynib.

PD-0332991 jest sformułowany jako kapsułki żelatyny odpowiednio 100 mg i 25 mg.
Lek: PD 0332991

PD-0332991 podawano doustnie w postaci kapsułek żelatynowych odpowiednio 100 mg i 25 mg.

PD-0332991 był dawkowany na płaskiej skali 125 mg (1 kapsułka x 100 mg/dzień, 1 kapsułka x 25 mg/dzień) będzie podawany doustnie raz dziennie w schemacie dawkowania 21 dni włączenia / 7 dni przerwy. Za jeden cykl uważa się 4 tygodnie podawania PD-0332991.

Pacjentów należy poinstruować, aby popijali PD-0332991 wystarczającą ilością wody co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub co najmniej 2 godziny po posiłku oraz aby połykali wymaganą liczbę kapsułek każdego dnia mniej więcej o tej samej porze.

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Liczba uczestników bez progresji po 4 miesiącach
Ramy czasowe: 16 tygodni po pierwszym podaniu leku
Skuteczność ocenia się na podstawie 4-miesięcznego braku progresji. Brak progresji jest definiowany jako całkowita lub częściowa odpowiedź (CR, PR) lub stabilizacja choroby (SD) przy użyciu kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST v1.1). Wskaźnik braku progresji zostanie obliczony jako liczba pacjentów żyjących i wolnych od progresji podzielona przez liczbę pacjentów kwalifikujących się i dających się ocenić do analizy skuteczności. Kwalifikujące się i możliwe do oceny populacje opisano w odpowiedniej części protokołu. Zgodnie z zaleceniami RECIST v1.1, wszystkie zgłaszane odpowiedzi zostaną centralnie ocenione przez eksperta badania. Wyniki scentralizowanego przeglądu radiologicznego zostaną wykorzystane do analizy pierwszorzędowego punktu końcowego.
16 tygodni po pierwszym podaniu leku

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Liczba uczestników z obiektywną odpowiedzią po 4 miesiącach
Ramy czasowe: 16 tygodni po pierwszym podaniu leku
Obiektywną odpowiedź definiuje się jako odpowiedź całkowitą (CR) lub odpowiedź częściową (PR) zgodnie z RECIST v1.1 Skuteczność ocenia się na podstawie obiektywnej odpowiedzi po 4 miesiącach. Obiektywną odpowiedź definiuje się jako całkowitą lub częściową odpowiedź (CR, PR) przy użyciu kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST v1.1). Obiektywna odpowiedź zostanie obliczona jako liczba żywych pacjentów z obiektywną odpowiedzią podzielona przez liczbę kwalifikujących się i możliwych do oceny pacjentów do analizy skuteczności. Kwalifikujące się i możliwe do oceny populacje opisano w odpowiedniej części protokołu. Zgodnie z zaleceniami RECIST v1.1, wszystkie zgłaszane odpowiedzi zostaną centralnie ocenione przez eksperta badania. Do analizy zostaną wykorzystane wyniki scentralizowanego przeglądu radiologicznego.
16 tygodni po pierwszym podaniu leku
Ocena skuteczności PD-0332991 pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji
Ramy czasowe: do 18 miesięcy po pierwszym podaniu leku

Czas przeżycia bez progresji choroby definiuje się jako czas od pierwszego podania leczenia do progresji choroby (zgodnie z RECIST v1.1) lub zgonu z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Progresję definiuje się za pomocą Kryteriów oceny odpowiedzi w kryteriach guzów litych (RECIST v1.0) jako 20% wzrost sumy najdłuższej średnicy docelowych zmian lub mierzalny wzrost zmiany niedocelowej lub pojawienie się nowych uszkodzenia.
do 18 miesięcy po pierwszym podaniu leku
Ocena skuteczności PD-0332991 pod względem całkowitego czasu przeżycia
Ramy czasowe: do 24 miesięcy po pierwszym podaniu leku
Całkowite przeżycie definiuje się jako czas od pierwszego podania leku do zgonu.
do 24 miesięcy po pierwszym podaniu leku

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Institut Bergonié

Śledczy

  • Główny śledczy: Antoine Italiano, MD/PhD, Institut Bergonie

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Przydatne linki

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

1 lutego 2014

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

1 grudnia 2016

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

1 lutego 2019

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

22 lipca 2013

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

24 lipca 2013

Pierwszy wysłany (Szacowany)

25 lipca 2013

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

24 sierpnia 2025

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

22 sierpnia 2025

Ostatnia weryfikacja

1 grudnia 2020

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • IB 2013-01

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na PD 0332991

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Guatemala

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

Subskrybuj