Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Эффективность и безопасность PD-0332991 при распространенных гастроинтестинальных стромальных опухолях, устойчивых к иматинибу и сунитинибу (CYCLIGIST)

22 августа 2025 г. обновлено: Institut Bergonié

Эффективность и безопасность PD-0332991 у пациентов с распространенными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта, рефрактерными к иматинибу и сунитинибу: исследование фазы 2

Лечение пациентов с ГИСО на поздних стадиях основано на применении иматиниба с последующим назначением сунитиниба в случае резистентности/непереносимости. Однако медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) при лечении сунитинибом часто бывает короткой, и после неудачного лечения как иматинибом, так и сунитинибом лечение остается спорным.

Предыдущие исследования GIST связывали изменения 9p21 с прогрессированием опухоли (El-Rifai et al., 2000; Kim et al., 2000; Schneider-Stock et al., 2003; Schneider-Stock et al., 2005; Romeo et al., 2009). ; Haller et al., 2008), но ген-драйвер не был определен положительно (CDKN2A, CDKN2B или MTAP) (Astolfi et al., 2010; Belinsky et al., 2009; Perrone et al., 2005; Assamaki et al. 2007; Хуанг и др., 2009). Недавнее исследование показало, что гомозиготные делеции 9p21 нацелены на CDKN2A и, более конкретно, на p16INK4a 4. Известно, что большинство генов CINSARC находятся под транскрипционным контролем E2F. RB1 секвестрирует E2F, который высвобождается из комплекса при фосфорилировании RB1 с помощью CDK4. CDK4, в свою очередь, ингибируется p16INK4a. Следовательно, мы предполагаем, что изменение точки рестрикции путем делеции гена p16INK4a (и реже RB1: 20% случаев) при ГИСО, вероятно, является причинным событием, которое приводит к сверхэкспрессии генов CINSARC, которые, в свою очередь, индуцируют хромосомные нестабильность и, в конечном счете, метастазирование. Низкая экспрессия p16INK4a была связана с реакцией на PD-0332991 в нескольких моделях опухолей in vitro (Konecny ​​et al. 2011; Katsumi et al. 2011; Finn et al. 2009). Принимая во внимание наши молекулярные данные, мы полагали, что PD-0332991 требует клинического исследования при запущенных гастроинтестинальных стромальных опухолях с изменением p16INK4a. Это изменение можно обнаружить с помощью сравнительной геномной гибридизации, которая представляет собой метод, хорошо управляемый в контексте рутинной клинической помощи и клинических испытаний.

Основная цель состояла в том, чтобы оценить противоопухолевую активность PD-0332991 с точки зрения отсутствия прогрессирования через 16 недель (после централизованного обзора) у пациентов с документально подтвержденным прогрессированием заболевания на фоне терапии иматинибом и сунитинибом по поводу нерезектабельной и/или метастатической ГИСО.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Заболевания: Взрослые пациенты с запущенными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта, невосприимчивыми к иматинибу и сунитинибу.

Дизайн исследования: Исследовательское, одногрупповое, многоцентровое клиническое исследование фазы II, основанное на двухэтапном дизайне Саймона.

Основная цель: оценить противоопухолевую активность PD-0332991 с точки зрения отсутствия прогрессирования через 16 недель (после централизованного обзора) у пациентов с подтвержденным прогрессированием заболевания на фоне терапии иматинибом и сунитинибом по поводу нерезектабельной и/или метастатической ГИСО.

Второстепенные цели

  • Оценить противоопухолевую активность PD-0332991 по показателям:

    • Частота объективных ответов (ЧОО) (согласно критериям RECIST v1.1)
    • Выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) (согласно критериям RECIST v1.1)
    • Общая выживаемость
  • Для оценки безопасности ПД-0332991

Состав исследуемого лекарственного средства: PD-0332991 изготовлен в виде желатиновых капсул по 100 мг и 25 мг соответственно. PD-0332991 вводили перорально. PD-0332991 дозировано по плоской шкале 125 мг. PD-0332991 вводили по графику приема 21 день/7 дней перерыва. Считалось, что один цикл состоит из 4 недель введения PD-0332991. Пациентов лечили PD-0332991 до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности, смерти или прекращения лечения по любой другой причине.

Оценка опухоли и ответ оценивались в соответствии с RECIST v1.1 с тем же типом исследования, что и исходный уровень.

Все потенциальные участки опухолевых поражений (целевые и нецелевые поражения), оцененные с помощью МРТ или КТ с внутривенным контрастированием грудной клетки, брюшной полости и таза с использованием среза толщиной 5 мм с алгоритмом непрерывной реконструкции (сканирование ПЭТ неприемлемо для радиологической оценки) .

Оценка оценивалась:

  • исходно в течение 21 дня до первой дозы PD-0332991
  • в день D(28) цикла 1, в день D(28) цикла 2, затем каждые 8 ​​недель до шестого месяца, а затем каждые 12 недель до прогрессирования заболевания или начала другого лечения.

Ответ относительно первой конечной точки оценивали с помощью централизованного радиологического обзора. Всякий раз, когда соблюдались критерии ответа (полный ответ (CR) или частичный ответ (PR)), соответствующие визуализирующие тесты повторялись по крайней мере через четыре недели, чтобы подтвердить ответ.

Решение о ведении пациента оставалось за местным исследователем.

дополнительно: рекомендуется собирать свежие биоптаты опухоли FFPE (фиксированные формалином и залитые парафином) при скрининге и на 21-й день цикла 1. После сбора образцы могут быть профилированы с помощью IHC и анализа экспрессии генов.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

29

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Франция
      • Dijon, Франция, 21079
        • Centre Georges-François Leclerc
      • Lille, Франция, 59020
        • Centre Oscar Lambret
      • Lyon, Франция, 69373
        • Centre Léon Bérard
      • Marseille, Франция, 13385
        • Hôpital de la Timone - AP-HM
      • Nantes, Франция, 44805
        • Centre René Gauducheau
      • Paris, Франция, 75571
        • Hôpital Saint-Antoine (AP-HP)
      • Reims, Франция, 51092
        • CHU de Reims - Hôpital Robert Debré
      • Villejuif, Франция, 94800
        • Institut Gustave Roussy
    • Gironde
      • Bordeaux, Gironde, Франция, 33076
        • Institut Bergonié

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет
  2. Гистологически подтвержденный GIST любой анатомической локализации, подтвержденный сетью RRePS; положительное иммуногистохимическое окрашивание на c-KIT (CD117); или отрицательное окрашивание на KIT, но либо положительное окрашивание на DOG1, либо идентифицированную мутацию гена KIT или PDGFRA
  3. Делеция гена CDKN2A, оцененная с помощью сравнительной геномной гибридизации (массив-CGH)
  4. Нерезектабельное и/или метастатическое заболевание с подтвержденным прогрессированием в соответствии с модифицированными критериями RECIST (см. раздел 7.2.1.5 протокола) после применения иматиниба 1-й линии и сунитиниба 2-й линии. Прогрессирование на последней линии лечения должно быть подтверждено центральным обзором с двумя идентичными рентгенологическими исследованиями (КТ или МРТ), полученными с интервалом менее 4 месяцев в течение 24 месяцев до включения.
  5. По крайней мере одно поддающееся измерению поражение GIST в соответствии с RECIST (v1.1 Приложение 3). Ранее облученное поражение может рассматриваться как поддающееся измерению поражение при условии, что имеются объективные доказательства прогрессирования поражения до начала PD-0332991.
  6. Статус работоспособности 0, 1 или 2 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (Приложение 1)
  7. Восстановление после токсичности 2–4 степени, связанной с предшествующей линией лечения, оцениваемой в соответствии с NCICTCAE v.4.0 (Приложение 2)

  8. Адекватная функция костного мозга, о чем свидетельствуют:

    Абсолютное количество нейтрофилов в крови (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л

    1. Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
    2. Гемоглобин крови (Hgb) > 9 г/дл

  9. Адекватная функция печени, о чем свидетельствуют:

    в. АЛТ и АСТ в сыворотке или плазме ≤ 3,0 x ВГН (независимо от наличия или отсутствия метастазов) d. Общий билирубин сыворотки или плазмы: ≤ 1,5 x ULN (за исключением пациентов с синдромом Жильбера)

  10. Адекватная функция почек, о чем свидетельствует креатинин сыворотки ≤ 2 x ULN
  11. Пациенты, которые дают письменное информированное согласие, полученное в соответствии с французскими и европейскими правилами.
  12. Пациенты, связанные с французским социальным обеспечением

Критерий исключения:

  1. Делеция гена RB1, оцененная с помощью сравнительной геномной гибридизации (массив-CGH)
  2. Пациенты, получавшие противораковые препараты ≤ 5 дней до начала PD-0332991
  3. Пациенты, которые лечатся или планируются к лечению одновременно с другими цитотоксическими или противоопухолевыми методами лечения, такими как химиотерапия, иммунотерапия, модификаторы биологического ответа или лучевая терапия
  4. Пациенты с другим первичным злокачественным новообразованием в течение 2 лет до начала приема исследуемого препарата, за исключением адекватно пролеченной карциномы in situ шейки матки или полностью иссеченной (резекция R0) базально- или плоскоклеточной карциномы кожи.
  5. Пациенты со скорректированным интервалом QT по формуле Базетта (QTcB) > 470 мс.
  6. Текущее использование или предполагаемая потребность в пищевых продуктах или лекарствах, которые являются сильными ингибиторами цитохрома P450 (CYP) 3A4 (т. грейпфрутовый сок, верапамил, кетоконазол, миконазол, итраконазол, позаконазол, эритромицин, кларитромицин, тилитромицин, индинавир, саквинавир, ритонавир, нелфинавир, лопинавир, атазанавир, ампренавир, фосампренавир, нефазодон, дилтиазем и делавиридин)
  7. Пациенты с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеваниями ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию PD-0332991 (например, тяжелые язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или обширная (>1 м) резекция тонкой кишки, неспособность глотать пероральные препараты). Предыдущая резекция желудка не является критерием исключения.
  8. Пациенты с предшествующей полной гастрэктомией
  9. Любое из следующего за предшествующие 6 месяцев: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака или симптоматическая легочная эмболия.

  10. Пациенты с любым клинически значимым медицинским или хирургическим заболеванием, которое, по усмотрению исследователей, должно исключать участие

    1. то есть активная или неконтролируемая инфекция, неконтролируемый диабет, активное или хроническое заболевание печени (цирроз, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит)
    2. могут быть включены носители вируса гепатита В или С с нормальными показателями функции печени.
  11. Известный диагноз инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Тестирование на ВИЧ не является обязательным

  12. Пациенты, которые в настоящее время получают антикоагулянтную терапию в терапевтических дозах:

    1. варфарина или эквивалентного антикоагулянта (например, высокие дозы аспирина или клопидогреля или др.)
    2. или иметь МНО> 1,5. Разрешено лечение ацетилсалициловой кислотой 100 мг в день или низкомолекулярным гепарином (НМГ).
  13. Беременные или кормящие женщины
  14. Женщины детородного возраста, не использующие два эффективных метода контроля над рождаемостью. Эффективная контрацепция должна использоваться на протяжении всего исследования и в течение 24 недель после окончания PD-0332991 (например, презерватив со спермицидным гелем, пенной свечой или пленкой; диафрагма со спермицидом; мужской презерватив и диафрагма со спермицидом, пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы). Женщины детородного возраста, определяемые как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии или не находились в естественной постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у которых были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд), должны сывороточный тест на беременность ≤ 21 дня до начала приема исследуемого препарата.
  15. Фертильные мужчины, не желающие использовать противозачаточные средства, как указано выше
  16. Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: PD-0332991

Взрослые пациенты с продвинутыми желудочно -кишечными стромальными опухолями рефрактерны к иматинибу и сунитинибу.

PD-0332991 сформулирован как желатиновые капсулы 100 мг и 25 мг соответственно.
Лекарство: ПД 0332991

PD-0332991 вводили перорально в виде желатиновых капсул по 100 мг и 25 мг соответственно.

PD-0332991 был дозирован по плоской шкале 125 мг (1 капсула x 100 мг/день, 1 капсула x 25 мг/день) и будет вводиться перорально 1 раз в сутки по графику приема 21 день / 7 дней перерыва. Считается, что один цикл состоит из 4 недель введения PD-0332991.

Пациентов следует проинструктировать о приеме PD-0332991 с достаточным количеством воды не менее чем за 1 час до еды или не менее чем через 2 часа после еды и проглатывать необходимое количество капсул примерно в одно и то же время каждый день.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников без прогрессирования через 4 месяца
Временное ограничение: 16 недель после первого введения лечения
Эффективность оценивается на основании отсутствия прогрессирования в течение 4 месяцев. Непрогрессирование определяется как полный или частичный ответ (CR, PR) или стабильное заболевание (SD) с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST v1.1). Уровень отсутствия прогрессирования будет рассчитываться как количество живых пациентов и пациентов без прогрессирования, деленное на количество подходящих и поддающихся оценке пациентов для анализа эффективности. Подходящие и подлежащие оценке группы населения описаны в соответствующем разделе протокола. В соответствии с рекомендациями RECIST v1.1, все заявленные ответы будут централизованно рассмотрены экспертом исследования. Результаты централизованного радиологического обзора будут использоваться для анализа первичной конечной точки.
16 недель после первого введения лечения

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с объективным ответом через 4 месяца
Временное ограничение: 16 недель после первого введения лечения
Объективный ответ определяется как полный ответ (CR) или частичный ответ (PR) в соответствии с RECIST v1.1. Эффективность оценивается на основе объективного ответа через 4 месяца. Объективный ответ определяется как полный или частичный ответ (CR, PR) с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST v1.1). Объективный ответ будет рассчитываться как число живых пациентов с объективным ответом, деленное на количество подходящих и поддающихся оценке пациентов для анализа эффективности. Подходящие и подлежащие оценке группы населения описаны в соответствующем разделе протокола. В соответствии с рекомендациями RECIST v1.1, все заявленные ответы будут централизованно рассмотрены экспертом исследования. Для анализа будут использованы результаты централизованного радиологического обзора.
16 недель после первого введения лечения
Оценка эффективности PD-0332991 с точки зрения времени выживания без прогрессирования
Временное ограничение: до 18 месяцев после первого введения лечения

Время выживания без прогрессирования определяется как время от первого введения лечения до прогрессирования (в соответствии с RECIST v1.1) или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше.

Прогрессирование определяется с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST v1.0) как увеличение на 20% суммы наибольшего диаметра целевых поражений, или измеримое увеличение нецелевого поражения, или появление новых поражения.
до 18 месяцев после первого введения лечения
Оценка эффективности PD-0332991 с точки зрения общего времени выживания
Временное ограничение: до 24 месяцев после первого введения лечения
Общая выживаемость определяется как время от первого введения препарата до смерти.
до 24 месяцев после первого введения лечения

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Institut Bergonié

Следователи

  • Главный следователь: Antoine Italiano, MD/PhD, Institut Bergonié

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 февраля 2014 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 декабря 2016 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 февраля 2019 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

22 июля 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

24 июля 2013 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

25 июля 2013 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

24 августа 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

22 августа 2025 г.

Последняя проверка

1 декабря 2020 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • IB 2013-01

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться