Effekt och säkerhet av PD-0332991 i avancerade gastrointestinala stromala tumörer som är refraktära mot Imatinib och Sunitinib (CYCLIGIST)

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga patienter ≥ 18 år
2. Histologiskt bekräftad GIST av vilken anatomisk plats som helst och bekräftad av RRePS Network; positiv immunhistokemisk färgning för c-KIT (CD117); eller negativ färgning för KIT, men med antingen positiv färgning för DOG1 eller en identifierad mutation av KIT- eller PDGFRA-genen
3. CDKN2A-gendeletion bedömd genom array-jämförande genomisk hybridisering (array-CGH)
4. Ooperabel och/eller metastaserad sjukdom med dokumenterad progression enligt modifierade RECIST-kriterier (se avsnitt 7.2.1.5 i protokollet) efter 1:a linjens imatinib och 2:a linjens sunitinib. Progression på den sista behandlingslinjen bör bekräftas genom central granskning med två identiska radiologiska bedömningar (CT-skanningar eller MRI) erhållna med mindre från 4 månaders intervall inom 24 månader före inkludering.
5. Minst en mätbar GIST-lesion enligt RECIST (v1.1 Bilaga 3). En tidigare bestrålad lesion är berättigad att betraktas som en mätbar lesion förutsatt att det finns objektiva bevis på progression av lesionen innan PD-0332991 påbörjas.
6. En prestationsstatus på 0, 1 eller 2 enligt skalan för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (bilaga 1)
7. Återhämtning från grad 2 till 4 toxicitet relaterad till tidigare behandlingslinje bedömd enligt NCICTCAE v.4.0 (bilaga 2)

8. Tillräcklig benmärgsfunktion som visas av:

   Absolut antal neutrofiler i blodet (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

   1. Blodplättar ≥ 100 x 109/L
   2. Blodhemoglobin (Hgb) > 9 g/dL

9. Tillräcklig leverfunktion som visas av:

   c. Serum eller plasma ALAT och ASAT ≤ 3,0 x ULN (oavsett närvaro eller frånvaro av metastaser) d. Serum eller plasma totalt bilirubin: ≤ 1,5 x ULN (förutom för patienter med Gilberts syndrom)

10. Adekvat njurfunktion enligt serumkreatinin ≤ 2 x ULN
11. Patienter som ger ett skriftligt informerat samtycke erhålls enligt franska och europeiska regler.
12. Patienter anslutna till den franska socialförsäkringen

Exklusions kriterier:

1. RB1-gendeletion bedömd genom array-jämförande genomisk hybridisering (array-CGH)
2. Patienter som fick läkemedel mot cancer ≤ 5 dagar före start av PD-0332991
3. Patienter som behandlas eller planeras att behandlas samtidigt med andra cytotoxiska eller antineoplastiska behandlingar, såsom kemoterapi, immunterapi, biologiska svarsmodifierare eller strålbehandling
4. Patienter med en annan primär malignitet inom 2 år före start av studieläkemedlet, med undantag för adekvat behandlat in-situ karcinom i livmoderhalsen, eller helt utskuret (R0-resektion) basal- eller skivepitelcancer i huden
5. Patienter med ett korrigerat QT-intervall med hjälp av Bazetts formel (QTcB) > 470 msek.
6. Nuvarande användning eller förväntat behov av mat eller läkemedel som är kända starka cytokrom P450 (CYP)3A4-hämmare (dvs. grapefruktjuice, verapamil, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, tilithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, nefiavirzedon, och dilt
7. Patienter med nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av PD-0332991 (t. svåra ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller omfattande (>1 m) tunntarmsresektion, oförmåga att svälja orala mediciner). Tidigare partiell gastrektomi är inte ett uteslutningskriterium.
8. Patienter med tidigare fullständig gastrectomy
9. Något av följande under de senaste 6 månaderna: hjärtinfarkt, svår/instabil angina, kranskärls/perifera artär-bypassgraft, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack eller symtomatisk lungemboli.

10. Patienter med något kliniskt signifikant medicinskt eller kirurgiskt tillstånd som, enligt utredarnas bedömning, bör utesluta deltagande

    1. aktiv eller okontrollerad infektion, okontrollerad diabetes, aktiv eller kronisk leversjukdom (cirros, kronisk aktiv hepatit eller kronisk ihållande hepatit)
    2. hepatit B- eller C-virusbärare med normala leverfunktionstester, kan inkluderas
11. Känd diagnos av infektion med humant immunbristvirus (HIV). HIV-testning är inte obligatorisk

12. Patienter som för närvarande får antikoagulationsbehandling med terapeutiska doser:

    1. av warfarin eller motsvarande antikoagulantia (t.ex. högdos aspirin eller klopidogrel eller annat)
    2. eller har ett INR >1,5. Behandling med acetylsalicylsyra 100 mg dagligen eller lågmolekylärt heparin (LMWH) är tillåten
13. Gravida eller ammande kvinnor
14. Kvinnor i fertil ålder som inte använder två effektiva metoder för preventivmedel. Effektiv preventivmedel måste användas under hela prövningen och 24 veckor efter slutet av PD-0332991 (t.ex. kondom med spermiedödande gelé, skumsuppositorium eller film; diafragma med spermiedödande medel; manlig kondom och diafragma med spermiedödande medel, orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel). Kvinnor i fertil ålder definieras som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd (dvs. som har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd), måste ha en negativ serumgraviditetstest ≤ 21 dagar innan studieläkemedlet påbörjas.
15. Fertila män är inte villiga att använda preventivmedel enligt ovan
16. Patienter som inte vill eller kan följa protokollet.