再発性多形性膠芽腫に対する経口パゾパニブと経口トポテカンのメトロノミック抗血管新生療法 (A) ベバシズマブ投与歴なし、(B) ベバシズマブ投与失敗後

• 一般的な包含基準
• -組織学的に証明された頭蓋内多形性膠芽腫（GBM）または神経膠肉腫（GS）の患者。 元の組織学が低悪性度神経膠腫であり、その後 GBM または GS の組織学的診断が行われた場合、患者は適格となります。 患者は、磁気共鳴画像法（MRI）またはコンピューター断層撮影（CT）スキャンでGBMまたはGSの進行の証拠を持っている必要があります。 -患者は、テモゾロミドおよびBEVを除く他の治療法による以前の化学放射線療法に失敗している必要があります（グループA）、または初回の化学放射線療法およびBEVを組み込む治療に失敗している必要があります（グループB）。
• 患者は、2回以下の再発に対して治療を受けている可能性があります。 再発は、初回治療後の進行と定義されます（つまり、 放射線療法 +/- 化学療法が初期治療として使用された場合)。 したがって、患者が以前に受けた治療は 3 つ以下であることを意図しています。

（初期および2回の再発の治療）。 患者が再発疾患に対して外科的切除を受け、最大 12 週間抗がん治療が開始されず、患者が別の外科的切除を受けた場合、これは 1 回の再発と見なされます。

低悪性度神経膠腫の治療歴がある患者では、高悪性度神経膠腫の外科的診断が最初の再発と見なされます。

• 患者は、偽進行の可能性を減らすために、化学放射線療法または追加の放射線療法の完了後 12 週間以上経過している必要があります。
• 患者が術後である場合を除き、測定可能な疾患が必要であり、その場合、患者は疾患の証拠を示すことができません。
• すべての患者は、この研究の研究的性質を認識していることを示すインフォームド コンセントに署名する必要があります。
• アーカイブされた腫瘍組織は、治療前または治療中に診断を確認するために、すべての被験者が利用できる必要があります。 サンプルは、登録後 4 週間以内に提供する必要があります。
• 患者は 18 歳以上である必要があります。
• 患者は、60 以上の Karnofsky Performance Status を持っている必要があります。
• -登録時：患者は以前の治療の毒性効果から回復している必要があります：治験薬から28日以上、以前の細胞毒性療法から28日以上、から14日以上ビンクリスチン、ニトロソ尿素から 42 日以上、プロカルバジン投与から 21 日以上、ベバシズマブ投与から 21 日以上、非細胞毒性薬、例えばインターフェロン、タモキシフェン、サリドマイドでは 7 日以上、cis-レチノイン酸など（放射線増感剤はカウントされません）。 非細胞毒性薬剤の定義に関する質問は、Academic Principal Investigator (PI) に問い合わせてください。

• 患者は適切な臓器機能を持っている必要があります。

  • 骨髄機能 (白血球 (WBC) 3,000/microl 以上、絶対好中球数 (ANC) 1,500/mm^3 以上、血小板数 100,000/mm^3 以上、 10 gm/dl 以上のヘモグロビン)。

    ---ヘモグロビンの適格レベルは、輸血によって達成される可能性があります。

  • -肝機能（アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）<2.5 X正常上限（ULN）、および総ビリルビン<1.5 X ULN）、プロトロンビン時間（PT）または国際正規化比（INR）、および活性化-部分トロンボプラスチン時間（aPTT）が1.2 X ULN以下。

    • 1.0 x ULN (正常の上限) を超えるビリルビンおよび AST/ALT の同時上昇は認められません。
    • 抗凝固療法を受けている被験者は、INRが安定しており、望ましいレベルの抗凝固の推奨範囲内にある場合に適格です。
  • -腎機能（クレアチニンが1.5 mg / dL（133マイクロモル/ L）以下、または> 1.5 mg / dLの場合、計算されたクレアチニンクリアランスが50 cc /分以上）、およびクレアチニンに対する尿タンパク質の比率< 1 登録前。
• セクション 6.4.1.4.5 で定義されているように、患者は MRI または CT スキャンによって腫瘍の進行に関する明確な X 線写真の証拠を示さなければなりません。 スキャンは、登録前の 14 日以内に、少なくとも 5 日間安定または減少しているステロイド用量で実行する必要があります。 撮影日から登録日までの間にステロイドの投与量が増加した場合は、新しいベースライン MR/CT が必要です。 腫瘍測定のためのプロトコル治療期間中、同じタイプのスキャン、すなわち MRI または CT を使用する必要があります。

• 再発または進行性腫瘍の最近の切除を受けた患者は、次の条件がすべて当てはまる限り、適格となります。

  -- 手術の影響から回復し、手術から 28 日以上経過している。

• 再発性GBMまたはGSの切除後の残存疾患は、研究への適格性のために義務付けられていません。 術後の残存病変の程度を最適に評価するには、CT/MRI を術後 96 時間以内、または術後少なくとも 4 週間以内に登録前の 14 日以内に実施する必要があります。 96 時間のスキャンが登録の 14 日以上前の場合、スキャンを繰り返す必要があります。 撮影日から登録日までの間にステロイドの投与量が増加した場合は、少なくとも 5 日間安定したステロイド投与量で新しいベースライン MRI/CT が必要です。
• -患者は以前の放射線療法に失敗している必要があり、放射線療法の完了から研究への参加までに12週間以上の間隔が必要です。
• 組織内小線源治療または定位放射線手術を含む以前の治療を受けた患者は、陽電子放出断層撮影法 (PET) またはタリウム スキャン、MR 分光法、または疾患の外科的/病理学的記録に基づいて、放射線壊死ではなく、真の進行性疾患の確認が必要です。

• 女性は、次の場合、この研究に参加して参加する資格があります。

  • -出産の可能性がない（つまり、生理学的に妊娠できない）、以下の女性を含む：

    • 子宮摘出術
    • 両側卵巣摘出術（卵巣摘出術）
    • 両側卵管結紮
    • 閉経後です
    • ホルモン補充療法（HRT）を使用していない被験者は、疑わしいケースを経験している必要があり、卵胞刺激ホルモン（FSH）値が 40 mIU/mL を超え、エストラジオール値が 40pg/mL 未満（140 pmol/L 未満）である必要があります。
    • -HRTを使用している被験者は、月経の完全な停止を1年以上経験しており、45歳以上である必要があります または、HRTの開始前にFSHおよびエストラジオール濃度に基づいて閉経の証拠が文書化されている必要があります

  • -妊娠の可能性。これには、研究治療の最初の投与前の2週間以内に血清妊娠検査が陰性であった女性が含まれます。できれば最初の投与にできるだけ近く、適切な避妊の使用に同意します。 ノバルティスが容認する避妊法は、製品ラベルと医師の指示の両方に従って一貫して使用される場合、次のとおりです。

    • -治験薬への暴露前の14日間、投与期間中、および治験薬の最後の投与後少なくとも21日間、性交を完全に控える。 併用またはプロゲストゲン単独の経口避妊薬。
    • 注射可能なプロゲストーゲン。
    • レボノルゲストレルのインプラント。
    • エストロゲン性膣リング。
    • 経皮避妊パッチ。
    • -子宮内避妊器具 (IUD) または子宮内避妊システム (IUS) の故障率が年間 1% 未満であることが記録されている。
    • 女性被験者が試験に参加する前の男性パートナーの不妊手術（無精子症の記録を伴う精管切除術）、およびこの男性はその被験者の唯一のパートナーです。
    • 二重バリア法: コンドームと膣殺精子剤 (フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/坐剤) を含む密閉キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールト キャップ)。
    • 授乳中の女性被験者は、治験薬の初回投与前に授乳を中止し、治療期間中および治験薬の最終投与後 14 日間は授乳を控える必要があります。

一般的な除外基準

• 患者は、研究者の意見では、適切な治療で適切に制御できない、またはこの治療に耐える患者の能力を損なう重大な医学的疾患を持ってはなりません。
• -他のがんの病歴を持つ患者（非黒色腫皮膚がんまたは子宮頸部の上皮内がんを除く）、ただし、完全寛解で、その疾患のすべての治療を少なくとも3年間中止していない場合は不適格です。

• 消化管出血のリスクを高める可能性がある臨床的に重大な消化管異常。

  • 活動性消化性潰瘍疾患。
  • -出血のリスクがある既知の管腔内転移病変。
  • 炎症性腸疾患（例： 潰瘍性大腸炎、クローン病)、または穿孔のリスクが高い他の胃腸の状態。
  • -研究開始前28日以内の腹部瘻、胃腸穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴 治療。

• -治験薬の吸収に影響を与える可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常には、以下が含まれますが、これらに限定されません。

  • 吸収不良症候群
  • 胃または小腸の大切除。
  • コントロールされていない感染症の存在。
  • Bazett の式を使用して、QT 間隔 (QTc) > 480 ミリ秒に補正。 バゼットの式: QTc (バゼット)=QT/RR

• -過去6か月以内の次の心血管疾患の1つ以上の病歴：

  • 心臓血管形成術またはステント留置術
  • 心筋梗塞
  • 不安定狭心症
  • 冠動脈バイパス移植手術
  • 症候性末梢血管疾患
  • -ニューヨーク心臓協会（NYHA）によって定義されたクラスIIIまたはIVのうっ血性心不全、付録13.7を参照
  • コントロール不良の高血圧 [140 mmHg 以上の収縮期血圧 (SBP) または 90 mmHg 以下の拡張期血圧 (DBP) として定義]。 注: 研究に参加する前に、降圧薬の開始または調整が許可されています。 BP は、最低 1 時間間隔で 2 回再評価する必要があります。これらの場合のそれぞれで、被験者が研究に適格であるためには、各BP評価からの平均SBP / DBP値が140 / 90 mmHg以下でなければなりません。
  • -過去6か月以内の一過性脳虚血発作（TIA）、肺塞栓症、または未治療の深部静脈血栓症（DVT）を含む脳血管障害の病歴。 注：抗凝固療法で治療された最近のDVTの被験者

少なくとも 6 週間のエージェントが対象です。

• -28日以内の以前の大手術または外傷、および/または治癒していない創傷、骨折、または潰瘍の存在（主要とは見なされないカテーテル留置などの処置）。
• 活発な出血または出血素因の証拠。
• -既知の気管支内病変および/または主要な肺血管に浸潤する病変
• -治験薬の初回投与から8週間以内に2.5 mL（または小さじ半分）を超える喀血。
• -被験者の安全、インフォームドコンセントの提供、または研究手順へのコンプライアンスを妨げる可能性のある深刻なおよび/または不安定な既存の医学的、精神医学的、またはその他の状態。
• -付録13.4に記載されているシトクロムP450（CYP450）の誘導剤および阻害剤、ならびに乳癌耐性タンパク質（BCRP）およびP糖タンパク質（PgP）の誘導剤および阻害剤の使用を少なくとも14日間または5回の半減期にわたって中止できない、または中止したくない.治験薬の最初の投与前および治験期間中（どちらか長い方）。 (CYP3A4 基質を投与することはできますが、治験責任医師は、治験薬以外の有効性の増加または減少の可能性を認識する必要があり、これを併用薬に記録する必要があります。 デキサメタゾンは許容されますが、用量が 16 mg/日以下である限り、CYP3A4 誘導剤/阻害剤としてリストされています。
• -グレード1を超える、および/または重症度が進行している以前の抗がん療法による進行中の毒性、脱毛症を除く。
• -酵素誘導抗てんかん薬（EIAED）の継続的な使用、EIAEDの最後の投与から2週間のウォッシュアウトが経過していない場合。
• 患者は、研究者の意見では、適切な治療で適切に制御できない、またはこの治療に耐える患者の能力を損なう重大な医学的疾患を持ってはなりません。
• -パゾパニブまたはトポテカンまたはそれらの賦形剤に対する既知の過敏症のある患者。
• -デキサメタゾンの1日総投与量が16 mg /日を超える患者。
• -患者は、トポテカン、パゾパニブ、またはチロシンキナーゼ阻害剤、VEGF阻害剤（ベバシズマブを除く）などの関連薬による以前の治療を受けてはなりません。 VEGFR -1、-2、または -3、cKIT の血小板由来成長因子受容体アルファ (PDGFRa) 血小板由来成長因子受容体ベータ (-b) に影響を与えない TKI による前治療は許可される可能性があります。
• 患者は、毒性を不明瞭にしたり、薬物代謝を危険なほど変化させたりするような疾患にかかってはなりません。