Pazopanib oral más terapia antiangiogénica metronómica oral de topotecán para el glioblastoma multiforme recurrente (A) sin exposición previa a bevacizumab y (B) después de que fracasó el tratamiento previo con bevacizumab

• Criterios generales de inclusión
• Pacientes con glioblastoma multiforme (GBM) intracraneal comprobado histológicamente o gliosarcoma (GS). Los pacientes serán elegibles si la histología original era un glioma de bajo grado y se realiza un diagnóstico histológico posterior de GBM o GS. Los pacientes deben tener evidencia de progresión del GBM o GS en imágenes de resonancia magnética (IRM) o tomografía computarizada (TC). El paciente debe haber fracasado en la quimiorradiación previa con temozolomida y cualquier otra terapia excepto BEV (grupo A), o debe haber fracasado en la quimiorradiación primaria y un tratamiento que incorpora BEV (grupo B).
• Los pacientes pueden haber recibido tratamiento por no más de 2 recaídas previas. La recaída se define como la progresión después de la terapia inicial (es decir, radiación +/- quimioterapia si se usó como terapia inicial). Por lo tanto, la intención es que los pacientes no hayan recibido más de 3 terapias previas

(inicial y tratamiento para 2 recaídas). Si el paciente se sometió a una resección quirúrgica por una enfermedad recidivante y no se instituyó una terapia contra el cáncer durante un máximo de 12 semanas, y el paciente se somete a otra resección quirúrgica, esto se considera una recaída.

Para los pacientes que recibieron terapia previa para un glioma de bajo grado, el diagnóstico quirúrgico de un glioma de alto grado se considerará como la primera recaída.

• Los pacientes deben tener más de 12 semanas después de completar la quimiorradiación o cualquier radiación adicional para reducir la posibilidad de pseudoprogresión.
• Se requiere enfermedad medible a menos que el paciente esté en el postoperatorio y, en ese caso, el paciente no puede tener evidencia de enfermedad.
• Todos los pacientes deben firmar un consentimiento informado indicando que son conscientes de la naturaleza de investigación de este estudio.
• El tejido tumoral archivado debe estar disponible para todos los sujetos para confirmar el diagnóstico antes o durante el tratamiento. Las muestras deben proporcionarse dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
• Los pacientes deben ser mayores o iguales a 18 años.
• Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky mayor o igual a 60.
• Al momento del registro: Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de la terapia previa: mayor o igual a 28 días de cualquier agente en investigación, mayor o igual a 28 días de la terapia citotóxica anterior, mayor o igual a 14 días de vincristina, mayor o igual a 42 días para nitrosoureas, mayor o igual a 21 días desde la administración de procarbazina, >21 días desde la administración de bevacizumab y mayor o igual a 7 días para agentes no citotóxicos, por ejemplo, interferón, tamoxifeno, talidomida , ácido cis-retinoico, etc. (el radiosensibilizador no cuenta). Cualquier pregunta relacionada con la definición de agentes no citotóxicos debe dirigirse al investigador principal académico (PI).

• Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada:

  • Función de la médula ósea (glóbulos blancos (WBC) mayor o igual a 3000/microl, recuento absoluto de neutrófilos (ANC) mayor o igual a 1500/mm^3, recuento de plaquetas mayor o igual a 100 000/mm^3, y hemoglobina mayor o igual a 10 gm/dl).

    ---El nivel de elegibilidad para la hemoglobina se puede alcanzar por transfusión.

  • Función hepática (alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 X límite superior normal (ULN) y bilirrubina total < 1,5 X ULN), tiempo de protrombina (PT) o índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (aPTT) menor o igual a 1,2 X LSN.

    • No se permiten elevaciones concomitantes de bilirrubina y AST/ALT por encima de 1,0 x LSN (límite superior de lo normal).
    • Los sujetos que reciben terapia anticoagulante son elegibles si su INR es estable y está dentro del rango recomendado para el nivel deseado de anticoagulación.
  • Función renal (creatinina menor o igual a 1,5 mg/dL (133 micromol/L), o si es > 1,5 mg/dL, aclaramiento de creatinina calculado mayor o igual a 50 cc/min), y proporción de proteína en orina a creatinina de < 1 antes de la inscripción.
• Los pacientes deben haber mostrado evidencia radiográfica inequívoca de progresión tumoral mediante resonancia magnética o tomografía computarizada, según se define en la Sección 6.4.1.4.5. Se debe realizar una exploración dentro de los 14 días anteriores al registro y con una dosis de esteroides que se haya mantenido estable o decreciente durante al menos 5 días. Si se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de obtención de imágenes y el registro, se requiere una nueva RM/TC de referencia. Se debe usar el mismo tipo de exploración, es decir, MRI o CT, durante todo el período del protocolo de tratamiento para la medición del tumor.

• Los pacientes que se hayan sometido a una resección reciente de un tumor recurrente o progresivo serán elegibles siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

  --Se han recuperado de los efectos de la cirugía y tienen > 28 días desde la cirugía.

• La enfermedad residual después de la resección de GBM o GS recurrente no es obligatoria para la elegibilidad en el estudio. Para evaluar mejor la extensión de la enfermedad residual después de la operación, se debe realizar una TC/RM a más tardar 96 horas en el período postoperatorio inmediato o al menos 4 semanas después de la operación, dentro de los 14 días anteriores al registro. Si el escaneo de 96 horas es más de 14 días antes del registro, se debe repetir el escaneo. Si se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de obtención de imágenes y el registro, se requiere una nueva resonancia magnética/TC de referencia con una dosis estable de esteroides durante al menos 5 días.
• Los pacientes deben haber fracasado en la radioterapia previa y deben tener un intervalo mayor o igual a 12 semanas desde la finalización de la radioterapia hasta el ingreso al estudio.
• Los pacientes con terapia previa que incluyeron braquiterapia intersticial o radiocirugía estereotáctica deben tener confirmación de enfermedad progresiva verdadera en lugar de necrosis por radiación basada en tomografía por emisión de positrones (PET) o exploración con talio, espectroscopia de RM o documentación quirúrgica/patológica de la enfermedad.

• Una mujer es elegible para ingresar y participar en este estudio si es de:

  • Potencial no fértil (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada), incluida cualquier mujer que haya tenido:

    • una histerectomia
    • Una ooforectomía bilateral (ovariectomía)
    • Una ligadura de trompas bilateral
    • es posmenopáusica
    • Los sujetos que no usan terapia de reemplazo hormonal (TRH) deben haber experimentado casos cuestionables, tener un valor de hormona estimulante del folículo (FSH) >40 mIU/mL y un valor de estradiol <40 pg/mL (<140 pmol/L).
    • Los sujetos que usan TRH deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante >= 1 año y tener más de 45 años de edad O haber tenido evidencia documentada de menopausia según las concentraciones de FSH y estradiol antes del inicio de la TRH

  • Capacidad fértil, incluida cualquier mujer que haya tenido una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, preferiblemente lo más cerca posible de la primera dosis, y acepte usar un método anticonceptivo adecuado. Los métodos anticonceptivos aceptables de Novartis, cuando se usan de manera constante y de acuerdo con la etiqueta del producto y las instrucciones del médico, son los siguientes:

    • Abstinencia total de las relaciones sexuales durante 14 días antes de la exposición al producto en investigación, durante el período de dosificación y durante al menos 21 días después de la última dosis del producto en investigación. Anticonceptivo oral, ya sea combinado o con progestágeno solo.
    • Progestágeno inyectable.
    • Implantes de levonorgestrel.
    • Anillo vaginal estrogénico.
    • Parches anticonceptivos percutáneos.
    • Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS) con una tasa de falla documentada de menos del 1% por año.
    • Esterilización de la pareja masculina (vasectomía con documentación de azoospermia) antes de la entrada del sujeto femenino en el estudio, y este hombre es la única pareja para ese sujeto.
    • Método de doble barrera: preservativo y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con un agente espermicida vaginal (espuma/gel/película/crema/supositorio).
    • Las mujeres que están amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del fármaco del estudio y deben abstenerse de amamantar durante todo el período de tratamiento y durante los 14 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

Criterios generales de exclusión

• Los pacientes no deben tener ninguna enfermedad médica significativa que, en opinión de los investigadores, no pueda controlarse adecuadamente con la terapia adecuada o que comprometa la capacidad de los pacientes para tolerar esta terapia.
• Los pacientes con antecedentes de cualquier otro cáncer (excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino), a menos que estén en remisión completa y sin tratamiento para esa enfermedad durante un mínimo de 3 años, no son elegibles.

• Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal, incluidas, entre otras, las siguientes:

  • Enfermedad de úlcera péptica activa.
  • Lesión/es metastásica intraluminal conocida/s con riesgo de sangrado.
  • Enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación.
  • Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

• Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden afectar la absorción del producto en investigación, incluidas, entre otras:

  • Síndrome de malabsorción
  • Resección mayor del estómago o del intestino delgado.
  • Presencia de infección no controlada.
  • Intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms usando la fórmula de Bazett. Fórmula de Bazett: QTc (Bazett)=QT/RR

• Antecedentes de una o más de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses:

  • Angioplastia cardíaca o colocación de stent
  • Infarto de miocardio
  • angina inestable
  • Cirugía de injerto de bypass de arteria coronaria
  • Enfermedad vascular periférica sintomática
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según la definición de la New York Heart Association (NYHA), véase el apéndice 13.7
  • Hipertensión mal controlada [definida como presión arterial sistólica (PAS) mayor o igual a 140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) menor o igual a 90 mmHg]. Nota: Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio. La PA debe ser reevaluada en dos ocasiones separadas por un mínimo de 1 hora; en cada una de estas ocasiones, los valores medios (de 3 lecturas) de PAS/PAD de cada evaluación de PA deben ser menores o iguales a 140/90 mmHg para que un sujeto sea elegible para el estudio.
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio (AIT), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses. Nota: Sujetos con TVP reciente que han sido tratados con anticoagulantes terapéuticos

los agentes durante al menos 6 semanas son elegibles.

• Cirugía mayor previa o trauma dentro de los 28 días y/o presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza (procedimientos como la colocación de catéteres no se consideran importantes).
• Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica.
• Lesiones endobronquiales conocidas y/o lesiones que infiltran los principales vasos pulmonares
• Hemoptisis superior a 2,5 ml (o media cucharadita) dentro de las 8 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave y/o inestable que pueda interferir con la seguridad de los sujetos, la prestación del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• No poder o no querer interrumpir el uso de los inductores e inhibidores del citocromo P450 (CYP450) enumerados en el Apéndice 13.4 y la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP) y los inductores e inhibidores de la glicoproteína P (PgP) durante al menos 14 días o cinco vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante la duración del estudio. (Se pueden administrar sustratos de CYP3A4, pero los investigadores deberán ser conscientes del posible aumento o disminución de la eficacia del fármaco que no está en estudio y esto se debe registrar en los medicamentos concomitantes. La dexametasona es aceptable, aunque figura como inductor/inhibidor de CYP3A4, siempre que la dosis sea de 16 mg/día o menos.
• Cualquier toxicidad en curso de una terapia anticancerígena previa que sea > Grado 1 y/o que esté progresando en severidad, excepto alopecia.
• Uso continuo de agentes antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED), a menos que hayan transcurrido 2 semanas de lavado desde la última dosis de EIAED.
• Los pacientes no deben tener ninguna enfermedad médica significativa que, en opinión de los investigadores, no pueda controlarse adecuadamente con la terapia adecuada o que comprometa la capacidad de los pacientes para tolerar esta terapia.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a pazopanib o topotecan o a sus excipientes.
• Pacientes con una dosis diaria total de dexametasona superior a 16 mg/día.
• Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con topotecan, pazopanib o medicamentos relacionados, como inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de VEGF (excepto bevacizumab). Se podría permitir el tratamiento previo con TKI que no afecten a VEGFR -1, -2 o -3, Receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRa) Receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (-b) de cKIT.
• Los pacientes no deben tener ninguna enfermedad que oscurezca la toxicidad o altere peligrosamente el metabolismo del fármaco.