Oraal pazopanib plus oraal topotecan Metronomische antiangiogene therapie voor recidiverend multiform glioblastoom (A) zonder eerdere blootstelling aan bevacizumab en (B) na falen eerdere bevacizumab

• Algemene opnamecriteria
• Patiënten met histologisch bewezen intracraniaal multiform glioblastoom (GBM) of gliosarcoom (GS). Patiënten komen in aanmerking als de oorspronkelijke histologie een laaggradig glioom was en een daaropvolgende histologische diagnose van een GBM of GS wordt gesteld. Patiënten moeten bewijs hebben van progressie van de GBM of GS op magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of computertomografie (CT) scan. De patiënt moet eerdere chemoradiatie met temozolomide en andere therapieën behalve BEV (groep A) hebben gefaald, of primaire chemoradiatie en een BEV-incorporerende behandeling (groep B) hebben gefaald.
• Patiënten mogen voor niet meer dan 2 eerdere recidieven zijn behandeld. Terugval wordt gedefinieerd als progressie na initiële therapie (d.w.z. bestraling+/- chemo als dat als initiële therapie werd gebruikt). Het is daarom de bedoeling dat patiënten niet meer dan 3 eerdere therapieën hebben gehad

(aanvang en behandeling voor 2 recidieven). Als de patiënt een chirurgische resectie heeft ondergaan voor een recidiverende ziekte en er gedurende maximaal 12 weken geen antikankertherapie is ingesteld, en de patiënt opnieuw een chirurgische resectie ondergaat, wordt dit beschouwd als 1 recidief.

Voor patiënten die eerder zijn behandeld voor een laaggradig glioom, wordt de chirurgische diagnose van een hooggradig glioom als de eerste terugval beschouwd.

• Patiënten moeten meer dan 12 weken na voltooiing van chemoradiatie of aanvullende bestraling zijn om de kans op pseudoprogressie te verminderen.
• Meetbare ziekte is vereist, tenzij de patiënt postoperatief is en in dat geval kan de patiënt geen tekenen van ziekte hebben.
• Alle patiënten moeten een geïnformeerde toestemming ondertekenen om aan te geven dat ze op de hoogte zijn van het onderzoekskarakter van deze studie.
• Gearchiveerd tumorweefsel moet voor alle proefpersonen beschikbaar zijn voor bevestiging van de diagnose voor of tijdens de behandeling. Monsters moeten binnen 4 weken na inschrijving worden aangeleverd.
• Patiënten moeten ouder zijn dan of gelijk zijn aan 18 jaar.
• Patiënten moeten een Karnofsky-prestatiestatus hebben van meer dan of gelijk aan 60.
• Op het moment van registratie: Patiënten moeten hersteld zijn van de toxische effecten van eerdere therapie: meer dan of gelijk aan 28 dagen vanaf elk onderzoeksmiddel, meer dan of gelijk aan 28 dagen vanaf eerdere cytotoxische therapie, meer dan of gelijk aan 14 dagen vanaf vincristine, langer dan of gelijk aan 42 dagen na nitrosoureumverbindingen, langer dan of gelijk aan 21 dagen na toediening van procarbazine, >21 dagen na toediening van bevacizumab en langer dan of gelijk aan 7 dagen voor niet-cytotoxische middelen, bijv. interferon, tamoxifen, thalidomide , cis-retinoïnezuur, etc. (radiosensitizer telt niet mee). Alle vragen met betrekking tot de definitie van niet-cytotoxische middelen moeten worden gericht aan de Academic Principal Investigator (PI).

• Patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben:

  • Beenmergfunctie (witte bloedcellen (WBC) groter dan of gelijk aan 3.000/microl, absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1.500/mm^3, aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mm^3, en hemoglobine groter dan of gelijk aan 10 gm/dl).

    --- Geschiktheidsniveau voor hemoglobine kan worden bereikt door transfusie.

  • Leverfunctie (alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) < 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) en totaal bilirubine < 1,5 x ULN), protrombinetijd (PT) of internationaal genormaliseerde ratio (INR), en geactiveerd partiële tromboplastinetijd (aPTT) kleiner dan of gelijk aan 1,2 x ULN.

    • Gelijktijdige verhogingen van bilirubine en ASAT/ALAT boven 1,0 x ULN (bovengrens van normaal) zijn niet toegestaan.
    • Proefpersonen die antistollingstherapie krijgen, komen in aanmerking als hun INR stabiel is en binnen het aanbevolen bereik voor het gewenste niveau van antistolling.
  • Nierfunctie (creatinine lager dan of gelijk aan 1,5 mg/dl (133 micromol/l), of indien > 1,5 mg/dl, berekende creatinineklaring groter dan of gelijk aan 50 cc/min), en urine eiwit/creatinine ratio van < 1 voor inschrijving.
• Patiënten moeten ondubbelzinnig radiografisch bewijs hebben geleverd voor tumorprogressie door middel van een MRI- of CT-scan, zoals gedefinieerd in paragraaf 6.4.1.4.5. Een scan moet binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie worden uitgevoerd en op een steroïdedosis die gedurende ten minste 5 dagen stabiel is of afneemt. Als de dosis steroïden wordt verhoogd tussen de datum van beeldvorming en registratie, is een nieuwe baseline MR/CT vereist. Hetzelfde type scan, d.w.z. MRI of CT, moet worden gebruikt gedurende de gehele protocolbehandeling voor tumormeting.

• Patiënten die een recente resectie van een recidiverende of progressieve tumor hebben ondergaan, komen in aanmerking zolang aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

  --Ze zijn hersteld van de gevolgen van een operatie en zijn > 28 dagen na de operatie.

• Residuele ziekte na resectie van recidiverende GBM of GS is niet verplicht om in aanmerking te komen voor de studie. Om de omvang van de resterende ziekte postoperatief zo ​​goed mogelijk te kunnen beoordelen, dient een CT/MRI te worden uitgevoerd niet later dan 96 uur in de onmiddellijke postoperatieve periode of ten minste 4 weken postoperatief, binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie. Als de 96-uurs scan meer dan 14 dagen voor registratie is, moet de scan worden herhaald. Als de dosis steroïden wordt verhoogd tussen de datum van beeldvorming en registratie, is een nieuwe baseline MRI/CT vereist op een stabiele dosis steroïden gedurende ten minste 5 dagen.
• Patiënten moeten eerdere bestralingstherapie hebben gefaald en er moet een interval van meer dan of gelijk aan 12 weken zijn vanaf de voltooiing van de bestralingstherapie tot deelname aan het onderzoek.
• Patiënten met eerdere therapie die interstitiële brachytherapie of stereotactische radiochirurgie omvatte, moeten bevestiging hebben van echte progressieve ziekte in plaats van stralingsnecrose op basis van ofwel positronemissietomografie (PET) of thalliumscanning, MR-spectroscopie of chirurgische / pathologische documentatie van de ziekte.

• Een vrouw komt in aanmerking voor deelname aan en deelname aan dit onderzoek als zij:

  • Niet-vruchtbaar potentieel (d.w.z. fysiologisch niet in staat om zwanger te worden), inclusief elke vrouw die het volgende heeft gehad:

    • Een hysterectomie
    • Een bilaterale ovariëctomie (ovariëctomie)
    • Een bilaterale afbinding van de eileiders
    • Is postmenopauzaal
    • Proefpersonen die geen hormoonvervangingstherapie (HST) gebruiken, moeten in twijfelachtige gevallen een follikelstimulerend hormoon (FSH)-waarde >40 mIE/ml en een oestradiolwaarde <40pg/ml (<140 pmol/L) hebben.
    • Proefpersonen die HST gebruiken, moeten een totale stopzetting van de menstruatie hebben ervaren gedurende >= 1 jaar en ouder zijn dan 45 jaar OF gedocumenteerd bewijs van menopauze hebben op basis van FSH- en oestradiolconcentraties voorafgaand aan de start van HST

  • Vruchtbaar zijn, inclusief elke vrouw die een negatieve serumzwangerschapstest heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, bij voorkeur zo dicht mogelijk bij de eerste dosis, en ermee instemt om adequate anticonceptie te gebruiken. De aanvaardbare anticonceptiemethoden van Novartis zijn, mits consistent en in overeenstemming met zowel het productetiket als de instructies van de arts, als volgt:

    • Volledige onthouding van geslachtsgemeenschap gedurende 14 dagen vóór blootstelling aan het onderzoeksproduct, tijdens de doseringsperiode en gedurende ten minste 21 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Oraal anticonceptiemiddel, gecombineerd of alleen progestageen.
    • Injecteerbaar progestageen.
    • Implantaten van levonorgestrel.
    • Oestrogene vaginale ring.
    • Percutane anticonceptiepleisters.
    • Intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) met een gedocumenteerd faalpercentage van minder dan 1% per jaar.
    • Sterilisatie van de mannelijke partner (vasectomie met documentatie van azoöspermie) voordat de vrouwelijke proefpersoon deelneemt aan het onderzoek, en deze man is de enige partner voor die proefpersoon.
    • Dubbele barrièremethode: condoom en een occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met een vaginaal zaaddodend middel (schuim/gel/film/crème/zetpil).
    • Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven, moeten stoppen met borstvoeding voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en dienen af ​​te zien van borstvoeding gedurende de behandelingsperiode en gedurende 14 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Algemene uitsluitingscriteria

• Patiënten mogen geen significante medische aandoeningen hebben die naar de mening van de onderzoeker niet voldoende onder controle kunnen worden gebracht met de juiste therapie of die het vermogen van de patiënt om deze therapie te verdragen in gevaar zouden brengen.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere vorm van kanker (behalve niet-melanome huidkanker of carcinoom in situ van de cervix), tenzij in volledige remissie en vrij van alle therapie voor die ziekte gedurende minimaal 3 jaar, komen niet in aanmerking.

• Klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die het risico op gastro-intestinale bloedingen kunnen verhogen, waaronder, maar niet beperkt tot:

  • Actieve maagzweerziekte.
  • Bekende intraluminale metastatische laesie(s) met risico op bloedingen.
  • Inflammatoire darmziekte (bijv. colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn) of andere gastro-intestinale aandoeningen met een verhoogd risico op perforatie.
  • Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling.

• Klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie van het onderzoeksproduct kunnen beïnvloeden, waaronder, maar niet beperkt tot:

  • Malabsorptiesyndroom
  • Grote resectie van de maag of dunne darm.
  • Aanwezigheid van ongecontroleerde infectie.
  • Gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 480 msec met behulp van de formule van Bazett. Formule van Bazett: QTc (Bazett)=QT/RR

• Geschiedenis van een of meer van de volgende cardiovasculaire aandoeningen in de afgelopen 6 maanden:

  • Cardiale angioplastiek of stenting
  • Myocardinfarct
  • Instabiele angina
  • Coronaire bypassoperatie
  • Symptomatische perifere vasculaire ziekte
  • Klasse III of IV congestief hartfalen, zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA), zie bijlage 13.7
  • Slecht gecontroleerde hypertensie [gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP) van meer dan of gelijk aan 140 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) van minder dan of gelijk aan 90 mmHg]. Opmerking: Het starten of aanpassen van antihypertensiva is toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan de studie. BP moet twee keer opnieuw worden beoordeeld met een tussenpoos van minimaal 1 uur; bij elk van deze gelegenheden moet de gemiddelde (van 3 metingen) SBP/DBP-waarden van elke BP-meting lager zijn dan of gelijk zijn aan 140/90 mmHg om een ​​proefpersoon in aanmerking te laten komen voor het onderzoek.
  • Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident inclusief transiënte ischemische aanval (TIA), longembolie of onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT) in de afgelopen 6 maanden. Opmerking: proefpersonen met recente DVT die zijn behandeld met therapeutische anticoagulantia

agenten voor ten minste 6 weken komen in aanmerking.

• Eerdere grote operatie of trauma binnen 28 dagen en/of aanwezigheid van een niet-genezende wond, breuk of zweer (procedures zoals het plaatsen van een katheter worden niet als ingrijpend beschouwd).
• Bewijs van actieve bloeding of bloedingsdiathese.
• Bekende endobronchiale laesies en/of laesies die grote longvaten infiltreren
• Bloedspuwing van meer dan 2,5 ml (of een halve theelepel) binnen 8 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische of andere aandoening die de veiligheid van proefpersonen, het verlenen van geïnformeerde toestemming of het naleven van onderzoeksprocedures zou kunnen verstoren.
• Niet in staat of niet bereid om het gebruik van inductoren en remmers van cytochroom P450 (CYP450) vermeld in bijlage 13.4 en borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) en P-glycoproteïne (PgP)-inductoren en -remmers gedurende ten minste 14 dagen of vijf halfwaardetijden van een geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en voor de duur van het onderzoek. (CYP3A4-substraten kunnen worden toegediend, maar onderzoekers moeten zich bewust zijn van mogelijke verhoogde of verminderde effectiviteit van het niet-onderzoeksgeneesmiddel en dit moet worden geregistreerd in gelijktijdige medicatie. Dexamethason is acceptabel, hoewel vermeld als CYP3A4-inductoren/remmers zolang de dosis 16 mg/dag of minder is.
• Elke aanhoudende toxiciteit van eerdere antikankertherapie die > Graad 1 is en/of in ernst verergert, behalve alopecia.
• Voortdurend gebruik van enzyminducerende anti-epileptica (EIAED's), tenzij 2 weken wash-out is verstreken sinds de laatste dosis EIAED.
• Patiënten mogen geen significante medische aandoeningen hebben die naar de mening van de onderzoeker niet voldoende onder controle kunnen worden gebracht met de juiste therapie of die het vermogen van de patiënt om deze therapie te verdragen in gevaar zouden brengen.
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor pazopanib of topotecan of voor hun hulpstoffen.
• Patiënten met een totale dagelijkse dosis dexamethason van meer dan 16 mg/dag.
• Patiënten mogen niet eerder zijn behandeld met topotecan, pazopanib of verwante geneesmiddelen zoals tyrosinekinaseremmers, VEGF-remmers (behalve bevacizumab). Eerdere behandeling met TKI's die geen invloed hebben op VEGFR -1, -2 of -3, van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor alfa (PDGFRa) van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor bèta (-b) van cKIT kan worden toegestaan.
• Patiënten mogen geen ziekte hebben die de toxiciteit verhult of het geneesmiddelmetabolisme op gevaarlijke wijze verandert.