Orales Pazopanib plus orale topotecan metronomische antiangiogene Therapie bei rezidivierendem Glioblastoma multiforme (A) ohne vorherige Bevacizumab-Exposition und (B) nach Versagen vorheriger Bevacizumab-Exposition

• Allgemeine Einschlusskriterien
• Patienten mit histologisch nachgewiesenem intrakraniellem Glioblastoma multiforme (GBM) oder Gliosarkom (GS). Patienten kommen in Frage, wenn die ursprüngliche Histologie ein niedriggradiges Gliom war und eine nachfolgende histologische Diagnose eines GBM oder GS gestellt wird. Die Patienten müssen in der Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) einen Nachweis für eine Progression des GBM oder GS haben. Der Patient muss eine vorherige Radiochemotherapie mit Temozolomid und andere Therapien außer BEV (Gruppe A) oder eine primäre Radiochemotherapie und eine BEV-integrierende Behandlung (Gruppe B) nicht bestanden haben.
• Die Patienten dürfen nicht mehr als 2 vorangegangene Schübe behandelt worden sein. Rückfall ist definiert als Fortschreiten nach der Ersttherapie (d. h. Bestrahlung +/- Chemo, wenn diese als Ersttherapie eingesetzt wurde). Die Absicht ist daher, dass die Patienten nicht mehr als 3 vorherige Therapien hatten

(Anfang und Behandlung für 2 Rückfälle). Wenn der Patient eine chirurgische Resektion wegen eines Rezidivs hatte und bis zu 12 Wochen lang keine Krebstherapie eingeleitet wurde und der Patient sich einer weiteren chirurgischen Resektion unterzieht, wird dies als 1 Rezidiv betrachtet.

Bei Patienten, die zuvor wegen eines niedriggradigen Glioms behandelt wurden, gilt die chirurgische Diagnose eines hochgradigen Glioms als erster Rückfall.

• Die Patienten müssen älter als 12 Wochen nach Abschluss der Radiochemotherapie oder einer zusätzlichen Bestrahlung sein, um die Wahrscheinlichkeit einer Pseudoprogression zu verringern.
• Eine messbare Krankheit ist erforderlich, es sei denn, der Patient ist postoperativ und in diesem Fall kann der Patient keine Anzeichen einer Krankheit haben.
• Alle Patienten müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass sie sich des Forschungscharakters dieser Studie bewusst sind.
• Archiviertes Tumorgewebe muss für alle Probanden zur Bestätigung der Diagnose vor oder während der Behandlung verfügbar sein. Proben müssen innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung vorgelegt werden.
• Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
• Die Patienten müssen einen Karnofsky-Leistungsstatus von mindestens 60 haben.
• Zum Zeitpunkt der Registrierung: Die Patienten müssen sich von den toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie erholt haben: mindestens 28 Tage von einem Prüfpräparat, mindestens 28 Tage von einer vorherigen zytotoxischen Therapie, mindestens 14 Tage von Vincristin, mehr als oder gleich 42 Tage von Nitrosoharnstoffen, mehr als oder gleich 21 Tage von der Procarbazin-Verabreichung, > 21 Tage von der Bevacizumab-Verabreichung und mehr als oder gleich 7 Tage für nicht-zytotoxische Wirkstoffe, z. B. Interferon, Tamoxifen, Thalidomid B. cis-Retinsäure usw. (Radiosensibilisator zählt nicht). Alle Fragen zur Definition nicht zytotoxischer Wirkstoffe sind an den Academic Principal Investigator (PI) zu richten.

• Die Patienten müssen eine ausreichende Organfunktion haben:

  • Knochenmarkfunktion (weiße Blutkörperchen (WBC) größer oder gleich 3.000/Mikrol, absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1.500/mm^3, Blutplättchenzahl größer oder gleich 100.000/mm^3, und Hämoglobin größer oder gleich 10 g/dl).

    --- Der Eignungsgrad für Hämoglobin kann durch Transfusion erreicht werden.

  • Leberfunktion (Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN), Prothrombinzeit (PT) oder International Normalized Ratio (INR) und aktiviert partielle Thromboplastinzeit (aPTT) kleiner oder gleich 1,2 x ULN.

    • Gleichzeitige Erhöhungen von Bilirubin und AST/ALT über 1,0 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) sind nicht zulässig.
    • Probanden, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten, sind geeignet, wenn ihre INR stabil ist und innerhalb des empfohlenen Bereichs für das gewünschte Antikoagulationsniveau liegt.
  • Nierenfunktion (Kreatinin kleiner oder gleich 1,5 mg/dl (133 Mikromol/L) oder wenn > 1,5 mg/dl, berechnete Kreatinin-Clearance größer oder gleich 50 cc/min) und Protein-Kreatinin-Verhältnis im Urin von < 1 vor der Anmeldung.
• Die Patienten müssen einen eindeutigen röntgenologischen Nachweis für eine Tumorprogression durch MRT- oder CT-Scan gemäß Definition in Abschnitt 6.4.1.4.5 gezeigt haben. Ein Scan sollte innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung und bei einer seit mindestens 5 Tagen stabilen oder abnehmenden Steroiddosis durchgeführt werden. Wenn die Steroiddosis zwischen dem Datum der Bildgebung und der Registrierung erhöht wird, ist ein neuer Ausgangs-MRT/CT erforderlich. Die gleiche Art von Scan, d. h. MRT oder CT, muss während der gesamten Dauer der Protokollbehandlung zur Tumormessung verwendet werden.

• Patienten, die sich kürzlich einer Resektion eines rezidivierenden oder fortschreitenden Tumors unterzogen haben, sind förderfähig, solange alle der folgenden Bedingungen zutreffen:

  - Sie haben sich von den Auswirkungen der Operation erholt und sind > 28 Tage nach der Operation.

• Eine Resterkrankung nach Resektion von rezidivierendem GBM oder GS ist für die Aufnahme in die Studie nicht vorgeschrieben. Um das Ausmaß der postoperativen Resterkrankung bestmöglich beurteilen zu können, sollte innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung eine CT/MRT spätestens 96 Stunden in der unmittelbaren postoperativen Phase oder mindestens 4 Wochen nach der Operation durchgeführt werden. Wenn der 96-Stunden-Scan mehr als 14 Tage vor der Registrierung liegt, muss der Scan wiederholt werden. Wenn die Steroiddosis zwischen dem Datum der Bildgebung und der Registrierung erhöht wird, ist ein neuer Ausgangs-MRT/CT mit einer stabilen Steroiddosis für mindestens 5 Tage erforderlich.
• Bei den Patienten muss eine vorherige Strahlentherapie fehlgeschlagen sein und es muss ein Intervall von mindestens 12 Wochen vom Abschluss der Strahlentherapie bis zum Studieneintritt vorliegen.
• Bei Patienten mit vorheriger Therapie, die eine interstitielle Brachytherapie oder stereotaktische Radiochirurgie umfasste, muss eine Bestätigung einer echten progressiven Erkrankung statt einer Strahlennekrose vorliegen, basierend auf entweder Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder Thallium-Scanning, MR-Spektroskopie oder chirurgischer/pathologischer Dokumentation der Erkrankung.

• Eine Frau ist berechtigt, an dieser Studie teilzunehmen und daran teilzunehmen, wenn sie:

  • Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. physiologisch unfähig, schwanger zu werden), einschließlich aller Frauen, die Folgendes hatten:

    • Eine Hysterektomie
    • Eine bilaterale Ovarektomie (Ovarektomie)
    • Eine bilaterale Tubenligatur
    • Ist postmenopausal
    • Personen, die keine Hormonersatztherapie (HET) anwenden, müssen in fraglichen Fällen einen Follikel-stimulierenden Hormonwert (FSH) > 40 mIU/ml und einen Östradiolwert < 40 pg/ml (< 140 pmol/l) aufweisen.
    • Bei Probandinnen, die eine HRT anwenden, muss die Menstruation für >= 1 Jahr vollständig ausgeblieben sein und sie müssen älter als 45 Jahre sein ODER vor Beginn der HRT dokumentierte Anzeichen einer Menopause auf der Grundlage von FSH- und Estradiolkonzentrationen haben

  • Gebärfähigkeit, einschließlich aller Frauen, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest hatten, vorzugsweise so nah wie möglich an der ersten Dosis, und sich bereit erklärt, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Die von Novartis akzeptierten Verhütungsmethoden sind bei konsequenter Anwendung und in Übereinstimmung sowohl mit dem Produktetikett als auch mit den Anweisungen des Arztes wie folgt:

    • Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr für 14 Tage vor der Exposition gegenüber dem Prüfpräparat, während des Dosierungszeitraums und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats. Orales Kontrazeptivum, entweder kombiniert oder Gestagen allein.
    • Injizierbares Gestagen.
    • Implantate von Levonorgestrel.
    • Östrogener Vaginalring.
    • Perkutane Verhütungspflaster.
    • Intrauterinpessar (IUP) oder Intrauterinsystem (IUS) mit einer dokumentierten Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr.
    • Sterilisation des männlichen Partners (Vasektomie mit Dokumentation der Azoospermie) vor dem Eintritt der weiblichen Testperson in die Studie, und dieser Mann ist der einzige Partner für diese Testperson.
    • Doppelte Barrieremethode: Kondom und eine Verschlusskappe (Zwerchfell- oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit einem vaginalen Spermizid (Schaum/Gel/Folie/Creme/Zäpfchen).
    • Weibliche Probanden, die stillen, sollten das Stillen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während des gesamten Behandlungszeitraums und für 14 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht stillen.

Allgemeine Ausschlusskriterien

• Die Patienten dürfen keine signifikanten medizinischen Erkrankungen haben, die nach Meinung des Prüfarztes mit einer angemessenen Therapie nicht angemessen kontrolliert werden können oder die Fähigkeit des Patienten, diese Therapie zu tolerieren, beeinträchtigen würden.
• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer Krebsarten (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses), es sei denn, sie befinden sich in vollständiger Remission und sind für mindestens 3 Jahre ohne jegliche Therapie für diese Krankheit, sind nicht teilnahmeberechtigt.

• Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Aktive Ulkuskrankheit.
  • Bekannte intraluminale metastatische(n) Läsion(en) mit Blutungsrisiko.
  • Entzündliche Darmerkrankungen (z. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder andere gastrointestinale Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko.
  • Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.

• Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die Resorption des Prüfpräparats beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Malabsorptionssyndrom
  • Größere Resektion des Magens oder Dünndarms.
  • Vorhandensein einer unkontrollierten Infektion.
  • Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms unter Verwendung der Bazett-Formel. Bazett-Formel: QTc (Bazett)=QT/RR

• Vorgeschichte einer oder mehrerer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate:

  • Herzangioplastie oder Stenting
  • Herzinfarkt
  • Instabile Angina pectoris
  • Koronararterien-Bypass-Operation
  • Symptomatische periphere Gefäßerkrankung
  • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV, wie von der New York Heart Association (NYHA) definiert, siehe Anhang 13.7
  • Schlecht eingestellter Bluthochdruck [definiert als systolischer Blutdruck (SBP) von größer oder gleich 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) von kleiner oder gleich 90 mmHg]. Hinweis: Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studieneintritt zulässig. Der Blutdruck muss zwei Mal im Abstand von mindestens 1 Stunde neu bewertet werden; Bei jeder dieser Gelegenheiten muss der Mittelwert (aus 3 Messungen) der SBD/DBP-Werte aus jeder BD-Beurteilung kleiner oder gleich 140/90 mmHg sein, damit ein Proband für die Studie in Frage kommt.
  • Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Lungenembolie oder unbehandelter tiefer Venenthrombose (TVT) innerhalb der letzten 6 Monate. Hinweis: Patienten mit kürzlich aufgetretener TVT, die mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden

Agenten für mindestens 6 Wochen sind förderfähig.

• Vorheriger größerer chirurgischer Eingriff oder Trauma innerhalb von 28 Tagen und/oder Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde, Fraktur oder eines Geschwürs (Verfahren wie das Einsetzen eines Katheters werden nicht als schwerwiegend angesehen).
• Nachweis einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese.
• Bekannte endobronchiale Läsionen und/oder Läsionen, die größere Lungengefäße infiltrieren
• Hämoptyse von mehr als 2,5 ml (oder einem halben Teelöffel) innerhalb von 8 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Jeder schwerwiegende und/oder instabile, bereits bestehende medizinische, psychiatrische oder andere Zustand, der die Sicherheit der Probanden, die Bereitstellung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnte.
• Unfähig oder nicht bereit, die Anwendung von Induktoren und Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP450), die in Anhang 13.4 aufgeführt sind, und Induktoren und Inhibitoren von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) und P-Glykoprotein (PgP) für mindestens 14 Tage oder fünf Halbwertszeiten von a (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und für die Dauer der Studie. (CYP3A4-Substrate können verabreicht werden, aber die Prüfärzte müssen sich einer möglichen erhöhten oder verringerten Wirksamkeit des Nicht-Studienmedikaments bewusst sein, und dies sollte bei gleichzeitiger Medikation aufgezeichnet werden. Dexamethason ist akzeptabel, obwohl es als CYP3A4-Induktor/-Inhibitor aufgeführt ist, solange die Dosis 16 mg/Tag oder weniger beträgt.
• Jede anhaltende Toxizität aus einer vorherigen Krebstherapie, die > Grad 1 ist und/oder deren Schweregrad fortschreitet, mit Ausnahme von Alopezie.
• Fortlaufende Anwendung von enzyminduzierenden Antiepileptika (EIAEDs), es sei denn, die 2-wöchige Auswaschphase seit der letzten EIAED-Dosis ist abgelaufen.
• Die Patienten dürfen keine signifikanten medizinischen Erkrankungen haben, die nach Meinung des Prüfarztes mit einer angemessenen Therapie nicht angemessen kontrolliert werden können oder die Fähigkeit des Patienten, diese Therapie zu tolerieren, beeinträchtigen würden.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Pazopanib oder Topotecan oder deren Hilfsstoffe.
• Patienten mit einer täglichen Gesamtdosis von Dexamethason von mehr als 16 mg/Tag.
• Die Patienten dürfen zuvor keine Therapie mit Topotecan, Pazopanib oder verwandten Arzneimitteln wie Tyrosinkinase-Inhibitoren, VEGF-Inhibitoren (außer Bevacizumab) erhalten haben. Eine vorherige Behandlung mit TKIs, die keinen Einfluss auf VEGFR -1, -2 oder -3, Platelet Derived Growth Factor Receptor Alpha (PDGFRa) Platelet Derived Growth Factor Receptor Beta (-b) von cKIT haben, könnte erlaubt sein.
• Die Patienten dürfen keine Krankheit haben, die die Toxizität verdeckt oder den Arzneimittelstoffwechsel gefährlich verändert.